Para rever experiências recentes de pesquisa e tratamento relacionadas à C. diff, um grupo de especialistas líderes em doenças infecciosas de todo o mundo se reuniu recentemente em São Francisco. Estes especialistas ofereceram uma gama de perspectivas a partir de cenários clínicos nos EUA, Canadá e União Européia relacionados à fisiopatologia, epidemiologia da doença, recorrência, prevenção, notificação de incidência padronizada, tratamento e perspectivas de tratamento futuro.
A Ligação Antibiótica
C. A doença associada à C. diff é freqüentemente desencadeada pelo uso de antibioticoterapia, que pode perturbar o equilíbrio normal da flora no intestino, tornando possível que a bactéria C. diff floresça. Como resultado, a primeira estratégia de intervenção no tratamento da infecção por C. dif. é interromper o tratamento com antibióticos. Até 23% a 30% dos pacientes sintomáticos se recuperam simplesmente suspendendo a antibioticoterapia que está perturbando o equilíbrio da flora no cólon.
Se a diarréia continua apesar da parada dos antibióticos, ou se a diarréia é grave, os pacientes com C. dif. são tratados com antibióticos incluindo metronida-zole ou vancomicina oral. Assim, a infecção por C. dif é distinta como um dos poucos problemas de saúde que é causado por e tratado com antibióticos. O metronidazol é usado como um primeiro curso de terapia e para casos mais moderados de infecção por C. diff. A vancomicina, uma terapia mais poderosa, é normalmente prescrita para casos mais graves.
Os especialistas concordam que os padrões actuais de tratamento da CDAD podem ser melhorados. A cessação prematura da antibioticoterapia pode resultar na persistência da infecção original, por exemplo, pneumonia. Além disso, como apenas uma minoria dos pacientes experimenta a resolução do CDAD quando os antibióticos são interrompidos, a maioria dos pacientes diagnosticados com CDAD necessitará de tratamento com metronidazol ou vancomicina. Além disso, para ambos os tratamentos de CDAD com metronidazol ou vancomicina, entre 10 e 20 por cento dos pacientes não respondem. Além disso, 15% a 21% dos pacientes que respondem desenvolvem recidiva de diarreia (recidiva), na maioria das vezes dentro de uma semana a um mês após o tratamento do CDAD. Estudos recentes demonstraram que as taxas de resposta ao tratamento com metronidazol estão caindo, e as taxas de recidiva são mais altas do que as observadas no passado.
Embora o tratamento com vancomicina tenda a resultar em menores taxas de insucesso, os especialistas expressaram preocupação de que o uso excessivo de vancomicina poderia promover a seleção para bactérias resistentes à vancomicina, i.e. seleccionar para superbugs, particularmente enterococos resistentes à vancomicina (estreptococos intestinais) e estafilococos (estafilococos).
Embora a bactéria C. diff permaneça sensível tanto ao metronidazol como à vancomicina, a resistência a antibióticos comummente utilizados como a cipro-floxacina (uma fluoroquinolona) e a clindamicina está a aumentar. Os investigadores identificaram recentemente uma nova estirpe epidémica de C. diff, conhecida como NAP1/ B1 ou ribótipo 027 da PCR, que produz 20 vezes mais toxinas no tubo de ensaio do que outras estirpes. Esta nova estirpe demonstrou ser resistente às novas fluoroquinolonas, gatifloxacina e moxifloxacina, e o uso excessivo destas quinolonas mostrou estar associado a surtos de CDAD.
Embora o CDAD esteja quase exclusivamente associado à exposição prévia a antibióticos, há relatos recentes de pacientes que desenvolvem CDAD na ausência de exposição a antibióticos, o que implica que o C. diff é mais virulento e pode causar doenças apesar de uma flora intestinal intacta e presumivelmente saudável.
Dois estudos recentes da mesma Base de Dados de Pesquisa de Prática Geral no Reino Unido fornecem um caso em questão. Nesses estudos, apenas entre 37% e 55% dos pacientes com infecção C. dif sintomática relataram tratamento com antibióticos nos 90 dias anteriores. Embora seja possível que alguns destes pacientes possam ter recebido terapia antibiótica não documentada, estes resultados indicam que a exposição prévia a antibióticos pode não ser universalmente válida como uma condição prévia para o desenvolvimento de CDAD. A vigilância comunitária e hospitalar para diagnosticar CDAD pode requerer testes sem considerar um histórico de exposição prévia a antibióticos.
Outros Fatores de Risco
Além da questão da exposição prévia a antibióticos, os clínicos são capazes de identificar vários outros fatores de risco potenciais na infecção por C. diff. O aparente aumento nos casos de CDAD adquiridos fora do ambiente hospitalar chamou a atenção para o risco entre os residentes em lares e outras instalações de cuidados prolongados. Pessoas com 65 anos ou mais são especialmente vulneráveis à infecção por C. diff, e a probabilidade de infecção aumenta exponencialmente quando pacientes idosos são tratados com antibioticoterapia e expostos a ambientes onde a C. diff é prevalente. Em um estudo, entre pacientes com mais de 90 anos de idade que foram tratados em ambientes hospitalares onde a C. diff era conhecida por estar presente, 7,4% desenvolveram CDAD e 14% desses pacientes morreram como resultado da infecção.
No presente, a interação entre a bactéria C. diff e as defesas imunológicas do corpo é mal compreendida. A maioria dos pacientes que ingeriram os esporos da bactéria C.diff permanece bem. Foi demonstrado que os doentes que desenvolvem anticorpos para a bactéria C. diff após a bactéria estar presente no intestino têm menos probabilidades de desenvolver CDAD. Embora a maioria dos casos de CDAD sejam leves a moderadamente graves, não é claro porque é que alguns casos são fulminantes, resultando numa rápida progressão para doença grave e fatal. Além disso, a transição da doença leve para a infecção fatal é imprevisível. Idade, resposta imunológica, tipo de exposição a antibióticos, quimioterapia anti-cancerígena, diferenças na produção de toxinas, atrasos no diagnóstico e tratamento são considerados como fatores que afetam o resultado da infecção. Os factores que levam à recidiva de CDAD também não são actualmente bem compreendidos; suspeita-se que o desequilíbrio persistente da bactéria intestinal normal seja uma das muitas causas possíveis de recidiva. É bem conhecido que os esporos de C. diff persistem no cólon após o tratamento bem sucedido da diarréia.
Embora muitos desses pacientes em hospitais e instalações de cuidados prolongados não continuem a desenvolver CDAD, eles podem contribuir para a propagação de C. diff spores em todo o ambiente. Em qualquer enfermaria onde os pacientes estão infectados com C. diff, a transmissão pode ser facilitada num processo que os especialistas em doenças infecciosas chamam de “pressão ativa da doença”. Os esporos bacterianos são continuamente espalhados por pacientes infectados entre pacientes ou através do ambiente ou das mãos dos profissionais de saúde.
Como resultado, uma “película” virtual de esporos de C. diff pode se desenvolver em múltiplas superfícies no ambiente de um paciente, especialmente nos banheiros. Assim, o nível relativo de contaminação ambiental é outro fator de risco de infecção. Altas taxas de casos de CDAD tendem a manter o status quo.
Correntemente existem muitas deficiências no rastreamento de casos e surtos de CDAD. A infecção não é relatável aos órgãos de saúde pública na maioria dos países. Além disso, o teste padrão para CDAD, detecção de toxinas C. dif. em amostras fecais, é apenas cerca de 75% (+15%) preciso. Portanto, o teste repetido de casos altamente suspeitos é feito rotineiramente. A grande maioria dos laboratórios de microbiologia não faz cultura para o organismo e, em vez disso, depende apenas do teste de toxinas. O cultivo da bactéria a partir de amostras de fezes é necessário para determinar os tipos de estirpes e a resistência a antibióticos nas bactérias C. Dif, testes chave necessários para controlar surtos.
Os especialistas concordam que a notificação precisa e consistente será essencial para a prevenção e controlo da C. Dif nos próximos anos. À medida que as taxas de incidência de infecções hospitalares e comunitárias aumentam, são claramente necessárias práticas activas e precisas de notificação nos Estados Unidos, Canadá e países da União Europeia. Ohio é atualmente o único estado americano que exige a notificação obrigatória da C. diff, e profissionais de saúde médica, administradores e autoridades de saúde pública estão considerando-o como um caso crítico de teste de notificação obrigatória. No Canadá, Manitoba e Quebec rastreiam ativamente casos e várias pesquisas pontuais nos hospitais participantes em todo o Canadá foram feitas, mas a vigilância abrangente e contínua não é feita. Para pacientes com 65 anos ou mais nos hospitais do Reino Unido, a amostragem de fezes tem sido realizada regularmente para isolamento e digitação de C. diff desde 2004. Como resultado, os hospitais no Reino Unido estão sendo categorizados de acordo com análises específicas de tensão, embora ainda não se saiba se e como isso afetará as percepções públicas relativas à qualidade dos cuidados.
Estratégias para Controle e Prevenção de Doenças
Conhecimento aprofundado da C. diff poderia ajudar os clínicos, administradores hospitalares e funcionários da saúde pública a desenvolver estratégias preventivas mais eficazes para combater a infecção. As ideias de controlo de doenças apresentadas durante a mesa redonda variaram desde o complexo (por exemplo, reestruturar a arquitectura hospitalar para proporcionar mais quartos privados para prevenir a transmissão da infecção) até ao básico (por exemplo, lavagem mais frequente das mãos e precauções de barreira por parte dos profissionais de saúde e pacientes).
Overall, os especialistas concordam que esta última estratégia, apelando a uma maior atenção à higiene pessoal, é o método mais prático para controlar a propagação da infecção por C. diff. Como o principal meio de transmissão parece ser através das mãos dos profissionais de saúde e dos pacientes e entre pacientes através de instalações compartilhadas, a lavagem completa das mãos com água e sabão e o uso consistente de barreiras como luvas são considerados por muitos especialistas em doenças infecciosas como as medidas mais eficazes para o controle da doença. O isolamento imediato dos pacientes com diarreia enquanto aguardam os resultados dos testes de toxina das fezes é útil para reduzir a propagação do organismo.
Porque C. esporos difusos podem se acumular em superfícies em ambientes contaminados, a limpeza regular e completa dos quartos dos pacientes com os agentes antibacterianos adequados também pode ser uma contra-medida eficaz. Neste sentido, o pessoal hospitalar e das instalações de cuidados prolongados deve prestar especial atenção aos banheiros dos pacientes, onde os esporos bacterianos tendem a acumular-se nas maiores concentrações. Para melhores resultados, os especialistas recomendam o uso de lixívia com diluição 1:10 na água para matar C. difere esporos no ambiente.
Porque o CDAD está quase sempre associado ao uso prévio de antibióticos, os especialistas em doenças infecciosas estão a pedir directrizes prescritivas mais rigorosas para limitar a terapia antibiótica desnecessária e inadequada. Limitar o uso excessivo dos indutores mais comuns de C. diff (ou seja, as cefalosporinas, clindamicina e, mais recentemente, as quinolonas) deve ajudar. Novas pesquisas sobre novos métodos de tratamento de CDAD, incluindo antibióticos mais seletivos que teriam menos impacto sobre as bactérias intestinais normais, o uso de não-antibióticos para ligar e neutralizar as toxinas produzidas por C. difficile, ou a neutralização da toxina por anticorpos, poderiam ajudar a reverter a maré crescente de doenças num futuro próximo. Alternativas não antibióticas deveriam reduzir a pressão seletiva que impulsiona a resistência aos antibióticos.
Métodos melhorados e padronizados de relato e compartilhamento de informações também poderiam melhorar a capacidade dos clínicos de responder rápida e efetivamente a futuros surtos de CDAD. A ação oportuna é especialmente importante no caso da infecção por C. diff devido à natureza imprevisível da transmissão e da progressão da doença. A implementação de requisitos mais amplos de notificação para hospitais e instalações de cuidados alargados seria uma forma de aumentar a sensibilização para as questões do CDAD entre os profissionais médicos e os gestores de instalações de cuidados médicos e de longo prazo. Normas mais rigorosas de notificação que visem tanto a incidência como a gravidade dos casos de CDAD também poderiam facilitar a identificação de cepas altamente transmissíveis de C. diff conhecidas como “hiper-spreaders”. Enquanto os custos da vigilância obrigatória da C. diff serão um problema para sistemas de saúde já sobrecarregados, laboratórios clínicos, trabalhando em parceria com laboratórios estaduais e provinciais e os departamentos de saúde pública podem fornecer a inteligência médica necessária para controlar a ameaça do CDAD.
Outras Áreas de Pesquisa
Em pesquisas futuras, muitos clínicos e pesquisadores pedem um foco no uso crescente de antibióticos de fluoroquinolona que, como observado, pode estar aumentando a resistência e seleção de certas cepas de C. dif, como no caso do NAP1/B1. O uso extensivo de inibidores da bomba de prótons (PPIs), que também alteram o equilíbrio normal da flora intestinal, é outro alvo para investigação clínica adicional. Amplamente usados para pacientes com úlceras e outras doenças GI, os PPIs podem permitir que C. diff sobreviva e floresça no estômago, interrompendo a produção de ácido estomacal, que em circunstâncias normais mata micróbios. Mas resta saber exatamente como os PPIs afetam os eventos intracolônicos que levam à doença.
O entendimento da virulência da estirpe em C. diff também pode ter um impacto significativo na eficácia das estratégias de prevenção e tratamento. Atualmente não se sabe muito sobre a relação entre a virulência da estirpe, transmissão da doença e gravidade da doença. Mais ainda, enquanto o papel causador da doença das toxinas A e B associadas à C. diff é estabelecido, pesquisas adicionais são necessárias para avaliar o papel de uma toxina binária em humanos.
Finalmente, muitos especialistas concluem que a incidência de CDAD adquirida na comunidade deve ser monitorada de perto, particularmente aqueles casos em que os surtos não são precedidos por terapia antibiótica. Se, como se suspeita, esta tendência está em ascensão, novas estratégias em políticas de saúde pública, conscientização pública, prevenção e tratamento de doenças podem ser necessárias.
Thomas J. Louie, MD, é da Universidade de Calgary, Departamentos de Medicina e Microbiologia e Doenças Infecciosas.