Entrada na política
Fox obteve um lugar no Parlamento pelo seu pai em 1768. Dois anos mais tarde, foi nomeado senhor subalterno do Almirantado, mas desistiu do seu cargo em Fevereiro de 1772, para que pudesse ser livre de se opor a uma lei (eventualmente a Lei do Casamento Real) destinada a impedir os casamentos de membros da família real, a menos que autorizada pelo rei ou ratificada pelo Conselho Privado. Ele reintegrou o governo em dezembro seguinte como senhor do Tesouro, mas o rei, que já não gostava dele por sua recente oposição, acusou-o de insubordinação e o demitiu em fevereiro de 1774.
Já amigo de Edmund Burke, ele naturalmente gravitou no grupo dos Whig e em pouco tempo foi seu líder aceito nos Comuns. Ele entrou na oposição justamente quando a controvérsia com as colônias americanas estava se tornando aguda. Acreditando que a política colonial do primeiro-ministro Lord North era injusta e opressiva, opôs-se a ela com violência desenfreada, mas mais tarde admitiu que a guerra americana era popular na Inglaterra. A série de desastres sofridos pelas tropas britânicas na América, culminando na capitulação do exército liderado por Lord Cornwallis em Yorktown (Outubro de 1781), acabou por derrubar o governo do Norte (Março de 1782). O Rei teve que chamar um ministério Whig, do qual Lord Rockingham tornou-se primeiro-ministro, e Lord Shelburne (mais tarde marquês de Lansdowne) secretário colonial; Fox tornou-se o primeiro secretário dos negócios estrangeiros na história inglesa.
Fox acreditava, erroneamente, que as negociações para a paz com os americanos vinham dentro da província do secretário dos negócios estrangeiros, e desejava reconhecer a independência das antigas colônias imediata e incondicionalmente. Shelburne queria reter esse reconhecimento até que os tratados de paz com os países europeus com os quais a Grã-Bretanha também tinha estado em guerra estivessem prontos para serem assinados; e sustentou que, como a independência da América ainda não tinha sido formalmente reconhecida, ele, como secretário colonial, tinha o direito de conduzir as negociações. Fox, portanto, notificou sua intenção de renunciar (30 de junho), mas antes que ele pudesse implementá-la Rockingham morreu (1 de julho).
Quando o Rei ofereceu a estréia a Shelburne, Fox e seus amigos sustentaram que era para eles, e não para o Rei, escolher o sucessor de Rockingham. Isto era inconstitucional; o Rei tinha o direito indubitável de escolher o ministro. Fox e alguns dos seus amigos demitiram-se imediatamente, mas outros permaneceram para apoiar Shelburne. O historiador Sir George Otto Trevelyan descreveu a recusa da Fox em servir sob Shelburne como o erro fatal e irreparável da sua vida. Embora suas suspeitas sobre Shelburne estivessem longe de ser infundadas, elas eram exageradas; além disso, Shelburne foi, em alguns aspectos, o estadista mais esclarecido de seu tempo.