Choroideremia

Esta imagem é uma fotografia de fundo de um paciente com chodoidermia avançada. Observe a ausência difusa de retina, RPE e coróide com uma pequena ilha de coróide e retina remanescente no fóvea.

Coroideremia é reconhecida pelos seguintes códigos de acordo com a nomenclatura da Classificação Internacional de Doenças (CID):

ICD-9: 363.55

ICD-10: H31.21

OMIM Entrada # 303100

Dose

Choroideremia é uma distrofia corioretal ligada ao X caracterizada pela degeneração difusa e progressiva do epitélio do pigmento retiniano (RPE), fotorreceptores e coriocapilares. É causada por uma mutação no gene CHM e é o foco de pesquisas básicas e clínicas excitantes. A terapia gênica através de vetores virais tem se mostrado promissora no tratamento possível desta doença cegante.

História

Ludwig Mauthner (13 de abril de 1840 – 20 de outubro de 1894) foi um neuroanatomista e oftalmologista austríaco. Ele foi o primeiro a descrever a coroideremia em 1872.

Coroideremia foi descrita pela primeira vez em 1872 por Ludwig Mauthnuer, um oftalmologista austríaco. Inicialmente, pensava-se ser uma anomalia de desenvolvimento, semelhante a um coloboma coróide, devido à quase total ausência de vasos coroidais. Após a observação de casos menos extremos, a natureza progressiva da doença tornou-se aparente. Uma conexão ligada ao X foi proposta em 1942, mas não foi até 1990 que o gene específico foi clonado. O gene CHM foi um dos primeiros genes a ser identificado por clonagem posicional e foi um dos primeiros genes a ser estabelecido como causa de uma degeneração hereditária da retina. Desde o início dos anos 90, foram descobertas mais de 106 variações patogénicas no gene CHM. Os desenvolvimentos mais interessantes ocorreram nos últimos anos, com o desenvolvimento de vetores virais projetados para substituir o gene CHM mutado.

Definições

Coroideremia deriva seu nome da perda quase completa da retina, coróide e RPE que leva à exposição da esclerótica branca subjacente. É derivado de “choroideremie”, que se pensa ser uma combinação da antiga palavra grega “eremia”, que significa terra árida ou sobremesa, e “chorion”, que é grego antigo para a pele.

Epidemiologia

Coroideremia é uma rara distrofia corioretinária que se estima afetar entre 1 em 50.000 a 1 em 100.000 indivíduos. Os homens são predominantemente afetados devido à sua etiologia ligada ao X, mas as mulheres podem ser portadoras assintomáticas ou raramente também podem ser afetadas pela distrofia. O norte da Finlândia tem a maior prevalência relatada. Pensa-se que existam mais de 500 homens afectados no Reino Unido e cerca de 3000 em toda a Europa.

Genetics

Choroideremia é devida a várias mutações envolvendo o gene CHM, que está localizado no cromossoma Xq21.2, e é herdado de uma forma recessiva ligada ao X. O gene abrange 186.382 bp e o mRNA é composto por 15 exons e tem 5442 bp de comprimento. O quadro de leitura aberto é de 1.962 bp e produz uma proteína longa de 653 aminoácidos (95 kDa). Cento e seis variantes patogênicas no gene CHM foram identificadas. Uma variedade de mutações foi descoberta envolvendo o gene CHM, incluindo deleções, inserções, duplicações, translocações, disparates, emendas, emendas, frameshift e mutações de falta de sentido.

Fisiologia e Patologia

O papel do REP-1 no ciclo Rab (A) As proteínas Rab recém-sintetizadas são transportadas pelas proteínas Rab escort (REPs) para as transferases geranylgeranyl. (B) Os fatores de troca de Guanine (GEFs) transformam a proteína Rab associada à membrana em seu estado ativo. (C) As proteínas ativadoras da GTPase (GAPs) promovem a hidrólise eficiente da GTP resultando em um estado inativo da proteína rabina. (D) Inibidores de dissociação do PIB (GDIs), extraem da membrana a raiva inativa ligada ao PIB. (E) Fatores de deslocamento do GDI (GDFs) liberam a proteína da raiva dos GDIs e auxiliam no redirecionamento e reinserção da raiva na membrana apropriada

Os códigos do gene CHM para a proteína-1 de escolta da raiva (REP-1). A REP-1 é uma das duas proteínas Rab escort, ambas encontradas em todo o corpo. A REP-1 está envolvida em um sistema complexo de tráfico intracelular de várias estruturas ligadas à membrana lipídica. Estas estruturas vesiculares são guiadas por proteínas de ligação ao GTP (proteínas Rab). Para que as proteínas Rab sejam conectadas à membrana lipídica e permitam o tráfico intracelular, elas precisam ser preniladas, que é a adição de grupos geranylgeranyl a uma molécula. As proteínas REP-1 ajudam neste processo, trazendo as proteínas rabinas para o complexo Rab geraniltransferase (GGTase), onde ocorre a pré-nilação. A REP-1 também facilita a transferência da proteína rabina prenilada para a sua localização alvo. Sem esta escolta, a raiva prenilada sofreria inativação. A figura à esquerda demonstra o papel da REP no ciclo da coelha.

Mutações no gene CHM criam defeitos no REP-1. Isto leva a um tráfico vesicular intracelular impróprio e acredita-se que prejudica o transporte de proteínas do aparelho de Golgi para os segmentos externos em fotorreceptores, assim como o comprometimento da fagocitose e degradação dos segmentos externos do galpão por células RPE.

Múltiplos tipos de mutações do gene CHM têm sido descritos, mas nenhum tipo particular de mutação tem sido associado com um pior ou melhor prognóstico. Esta falta de variabilidade fenotípica não é totalmente surpreendente na medida em que a maioria das mutações descritas mostram uma falta quase universal de expressão da proteína REP-1. Variações na gravidade da doença devem ser devidas a outros fatores que não a mutação subjacente.

A localização anatômica específica da degeneração patológica inicial permanece controversa. Alguns estudos têm sugerido que a patologia primária da coroideremia reside na EPR seguida de degeneração da camada fotorreceptora e do coróide. Outros sugeriram que a patologia primária se desenvolve nos fotorreceptores, com posterior perda da EPR e coriocapilaridade. Finalmente, outros exames têm sugerido uma perda independente dos fotorreceptores e da EER, seguida de degeneração do coróide. Um estudo histopatológico recente encontrou um componente inflamatório no processo da doença juntamente com uma gliose proeminente, sendo a gliose provavelmente um evento secundário.

Diagnóstico

Coroideremia torna-se sintomática durante a primeira década da infância com o desenvolvimento da nyctalopia. Depois progride para a perda da visão periférica na adolescência, com pouquíssima visão central e manutenção de boa acuidade visual até a quinta a sétima década de vida. Por volta da quinta década de vida, a maioria dos pacientes desenvolve uma rápida deterioração da visão central. A visão colorida é perdida à medida que ocorre a degeneração da mácula e pode ocorrer antes da perda da acuidade visual. A variação fenotípica dentro de uma família pode ser impressionante, com alguns machos afetados significativamente menos afetados que outros machos. Os portadores, em sua maioria, são assintomáticos e mesmo quando as portadoras são sintomáticas, sua doença é menos grave que a dos machos.

Exame do fundo

No exame do fundo, a manifestação mais precoce é o acúmulo de pigmento disseminado ao nível da RPE, que é distinto do acúmulo de pigmento da espícula óssea perivascular característico visto na retinite pigmentosa. Posteriormente, os pacientes desenvolvem regiões bem definidas de atrofia com esclerótica subjacente visível e grandes vasos coroidais, mais comumente na região postequatorial logo após as arcadas vasculares. Estas áreas de atrofia avançam centralmente e também são encontradas de forma peripapilar e parapapapilar (ver imagem abaixo). Uma ilha de tecido fetal pode persistir até estágios posteriores da doença, quando a visão central e colorida se tornam afetadas pela atrofia fetal. Os pacientes têm conservado vasos sanguíneos coróides maiores e vasos retinianos de aparência normal. Além disso, a coroideremia não apresenta atrofia óptica, ao contrário da palidez cerosa dos discos ópticos observada na retinite pigmentosa. Os pacientes portadores podem apresentar ligeiras alterações do RPE e, nos casos graves, degeneração fragmentada do RPE e áreas de atrofia. Esta variabilidade fenotípica em portadores deve-se à lionização, na qual uma cópia do cromossomo X é aleatoriamente silenciada no início da embriogênese. Outros achados oculares associados incluem 31% dos pacientes que desenvolvem cataratas subcapsulares posteriores e um pequeno risco de edema macular ou neovascularização coróide.

Esta imagem é uma fotografia de fundo de fundo de um paciente com coroidemia avançada. Observe uma ilha de fovea remanescente, rodeada pela atrofia generalizada da retina neurosensorial, epitélio pigmentado da retina e coróide.

Angiografia de fluoresceína

Na angiografia de fluoresceína, as áreas de vieiras de choriocapillaris ausentes aparecem hipofluorescentes ao lado de áreas brilhantemente hiperfluorescentes de choriocapillaris perfundidas (Ver imagem abaixo). Embora não seja uma característica comum, a neovascularização coróide secundária à coroideremia pode se desenvolver, levando ao vazamento característico da neovascularização.

Esta imagem é uma imagem angiográfica fluorescente na fase laminar venosa precoce demonstrando uma ilha irregular de hiperfluorescência na fóvea circundada por uma ausência generalizada de coriocapilaris, epitélio pigmentado da retina e retina.

Autofluorescência do fundo

Autofluorescência do fundo pode mostrar perda precoce da autofluorescência periférica com perda centrípeta subsequente. As bordas de demarcação em vieira são nítidas e podem clarificar áreas do fundo que são afectadas e não aparentes no exame do fundo (Ver imagens abaixo). A hipoautofluorescência nas áreas nãoatroficiais pode preceder a morte das células fotoreceptoras, e a quantidade de hipoautofluorescência pode ajudar a prever a actividade da doença e ajudar a identificar os doentes que estão a sofrer uma degeneração mais rápida. Uma autofluorescência manchada pode ser observada em uma mácula não afetada, tanto em homens quanto em portadores.

Esta imagem autofluorescente do fundo é de uma portadora de coroideremia feminina. A lionização encontrada com esta doença pode ser vista com a distribuição desigual das áreas atróficas.

Esta figura é uma fotografia de fundo (A) e a autofluorescência de fundo associada (C) de um paciente com coroideremia. Note a melhor caracterização da retina doente e saudável na autofluorescência de fundo que não é tão aparente como na fotografia do fundo. A imagem B foi realizada em retromode e a imagem D é uma imagem NIR-AF.

Electroretinografia

Electroretinografia é anormal no curso da doença, com um componente escotópico reduzido antes do componente fotópico. Extingue-se a meio da vida. Portadores geralmente têm um padrão ERG normal, mas portadores sintomáticos podem desenvolver pequenas alterações, em particular uma resposta subnormal de 30-Hz de cintilação no ERG de campo completo ou uma elevação difusa de 650 nm de limiares adaptados à escuridão.

Coerência óptica Tomografia de coerência óptica

A tomografia de coerência óptica demonstra a preservação das camadas internas da retina ao longo de todo o processo da doença. Os pacientes tendem a ter um pequeno aumento na espessura central da retina no início da doença quando a acuidade visual normal está presente, mas eventualmente desenvolvem um afinamento progressivo da retina subfoveal à medida que a acuidade visual decresce. O TOC pode demonstrar uma redução na espessura coróide subfoveal. Conforme a doença progride, os pacientes frequentemente desenvolvem tubulações da retina nas camadas nucleares externas e microcistos internos da retina. Um estudo mostrou que 62,5% dos pacientes mostraram algum grau de edema macular cistóide na TOC.

Campo visual

Perda de campo visual é consistente com a localização da degeneração corioretal. A alteração de campo mais precoce é uma perda parcial da visão periférica média. A atrofia progressiva e desigual pode levar a escotomas irregulares e eventualmente à perda quase completa de uma visão central e periférica. Na doença avançada, pequenas ilhas de visão podem permanecer na fóvea e a luz pode ser percebida na periferia distante.

Angiografia de TOC

Angiografia de TOC é uma extensão não invasiva e funcional da TOC para visualização da microvasculatura retiniana e coróide. Casos avançados de coroideremia podem resultar na distorção da retina neurosensorial, RPE e chorocapilaris, o que pode complicar a interpretação tanto da FA como da TOC. Patel et al demonstraram o uso da angiografia OCT na caracterização e quantificação do VCN em um paciente com coroideremia. Mais pesquisas são necessárias para esclarecer o papel desta nova tecnologia no manejo da coroideremia.

Diagnóstico diferencial com características definidoras

• Atrofia de giroscópios: A coroidetemia em estágios iniciais pode imitar a atrofia da retina e do coróide. O exame do fundo de fundo dos membros da família, a apresentação precoce e o padrão de herança ligado ao X são características importantes para diferenciar clinicamente a coroidemia da atrofia dos giroscóides. Autossômico recessivo, áreas bem demarcadas de vieiras de atrofia corioretinária, nyctalopia na segunda a terceira década, hiperornitinemia sistêmica, miopia e catarata precoce
• Retinite Pigmentosa: Palidez do disco ceroso, espícula óssea periférica RPE como degeneração, atenuação arteriolar da retina
• Degeneração miópica: Ausência de nyctalopia, fundo vascularizado, fissuras em laca, atrofia difusa, atrofia irregular, estafiloma posterior, comprimento axial elevado, atrofia macular, vasos endireitados e estirados, altas taxas de neovascularização coróide, lua crescente atrófica peripapilar temporal, hemorragias e inclinação do disco óptico
• Albinismo ocular: Nistagmo infantil, translucência da íris, hipopigmentação substancial do fundo ocular, hipoplasia foveal, projeção da via óptica aberrante associada à assimetria das respostas corticais nos testes de potencial evocado visual
• Síndrome de Usher tipo 1: Autossômico recessivo, retinopatia pigmentar, surdez congênita, desequilíbrio da disfunção vestibular
• Tioridazina, toxicidade da retina pelo cloridrato de tioridazina: Histórico de uso de medicamentos, perda de visão noturna, diminuição das amplitudes ERG, acumulação de tufos de pigmento fino ou grosseiro, RPE geográfico e atrofia coriocapilar
• Distrofia cristalina de Bietti: Autossomal recessivo, depósitos córneos, depósitos de retina cristalina branco-amarelada, atrofia progressiva da RPE, perda de coriocapilaris, nyctalopia progressiva, constrição do campo visual, cegueira legal nas quinta ou sexta décadas de vida

Esta é uma fotografia de fundo de um paciente com atrofia de giroscópio. Observe a hiperpigmentação do RPE restante, em comparação com a coroideremia.

Esta é uma fotografia de fundo de um paciente com retinite pigmentosa. Note a aglomeração do pigmento espiculado ósseo e palidez do nervo óptico que diferencia esta doença da coroideremia.

Esta imagem é uma fotografia de fundo de fundo de um paciente com degeneração míope. Observe o envolvimento do centro da mácula, que é afetado mais cedo na degeneração miópica do que na coroidemia.

Esta é uma imagem de fundo de um paciente com albinismo ocular. Observe a ausência difusa de pigmentação, em comparação com as vieiras, perda desigual de pigmentação na coroideremia.

Teste laboratorial

O diagnóstico de coroideremia pode ser sugerido pelos achados de fundo característicos e pela história familiar. Pode ser confirmado por testes genéticos diretos ou por análise de immunoblot com anticorpos anti-REP-1. A confirmação é garantida devido à variação fenotípica e sobreposição clínica com outras condições, com possível relevância terapêutica e prognóstica se for feito um diagnóstico alternativo.

Terapias Investigacionais

Entrega de genes através do Vírus Adeno-Associado Subtipo 2 Vector Viral

Básico

O sucesso recente no tratamento da amaurose congênita de Leber trouxe esperança para o desenvolvimento de uma terapia de sucesso para a coroideremia. Como a coroideremia é uma doença genética e causada por uma mutação de um gene, é um candidato promissor para o sucesso da terapia genética.

Recentes terapias investigativas têm se concentrado na substituição do gene defeituoso através de vetores virais. O vírus adeno-associado subtipo 2 (AAV2) tem sido de particular interesse na pesquisa oftalmológica devido à sua afinidade com os primatas fotorreceptores e RPE. Este subtipo de vírus adeno-associado também tem a vantagem de ser bem caracterizado em vários modelos animais. A quantidade de material genético que pode ser transmitida por um vírus é limitada pela capacidade de acondicionamento do vetor, portanto o tamanho do gene a ser substituído é importante. O limite de vetores AAV é estimado em cerca de 5kb para DNA isolado, que é muito maior do que a seqüência aproximada de codificação de 1,9kb do REP-1.

Prior ao tratamento investigacional em humanos, a substituição do gene REP-1 foi primeiramente investigada em camundongos. A substituição do gene REP-1 pelo vetor AAV2 foi demonstrada como viável por Tamolchova et al. Além disso, demonstraram uma melhora nas respostas do ERG em camundongos após injeções subretinais do vetor viral projetado.

Em um ensaio clínico recente, fase multicêntrica 1/2, seis pacientes do sexo masculino foram administrados com AAV.REP1. As técnicas cirúrgicas e os resultados são discutidos a seguir.

Técnica cirúrgica

Os vetores virais deste estudo foram colocados subretinalmente. O primeiro passo do procedimento cirúrgico foi a retirada da retina alvo com o uso de solução salina balanceada injetada através de uma cânula de teflon 41G. Uma vez destacado, um volume fixo (0,1mL) de 1×1010 partículas do genoma AAV2.REP1 foi injetado no espaço subretinal em 5 de 6 pacientes. No sexto paciente, uma dose de 6×109 foi injetada. A injeção de partículas virais resultou na extensão do desprendimento em todos os pacientes. O sexto paciente foi injetado com uma dose menor de partículas virais devido à dificuldade em criar um descolamento naquele paciente e a preocupação em esticar o feixe papilomacular.

Resultados

Em seis meses, a alteração média das letras ETDRS foi de +3,8 letras nos olhos tratados em comparação com +1,5 letras nos olhos controle. A análise estatística não foi publicada neste estudo devido ao tamanho reduzido da amostra. O paciente 1 teve uma melhora de +21 letras e o paciente 4 teve uma melhora de +11 letras, sendo que os outros pacientes têm uma perda marginal na acuidade visual. Na microperimetria, observou-se um aumento médio da sensibilidade da retina em relação ao estímulo mais fraco observado, sensibilidade média da retina e número total de pontos de teste observados, em contraste com a redução de todos esses parâmetros no olho contralateral do paciente. Em relação à segurança, não foi observada resposta imune às partículas virais injetadas. Dois pacientes apresentaram leve distorção da visão central que se resolveu em 6 meses. Todos os pacientes tiveram uma progressão subclínica da opacificação do cristalino, como esperado após a vitrectomia. Nenhum evento adverso sistêmico ou ocular grave foi relatado.

Em 3,5 anos, os pacientes que tiveram melhora inicial na acuidade visual mantiveram essa acuidade visual. Três outros pacientes não tiveram uma mudança significativa na acuidade visual e um paciente teve um declínio na visão. O paciente que teve um declínio na visão foi o paciente injetado com uma dose total vetorial menor.

Estes estudos são promissores porque mostram a viabilidade e tolerabilidade da terapia gênica através de um vetor viral em humanos com coroidemia. Mais estudos serão necessários para investigar melhor a eficácia e segurança desta terapia.

Estudos atuais com vetores virais

Aqui está uma lista global de estudos clínicos sobre o tratamento da coroideremia através de vetores virais:

• NCT02553135
• NCT02341807
• NCT02077361
• NCT02407678
• NCT01461213
• NCT02671539

Luteína

Luteína tem sido investigada como um suplemento para reduzir a progressão da atrofia e perda de visão na coroideremia. A luteína é um carotenóide que está presente em altas concentrações na mácula. Funciona como um filtro que protege a mácula da luz azul e funciona como um catador de radicais livres e antioxidante. A suplementação com luteína oral (20 mg por dia) tem sido investigada durante um período de 6 meses. Os resultados demonstraram um aumento dos níveis séricos de luteína e pigmento macular, mas a sensibilidade foveal absoluta não se alterou, sugerindo nenhum benefício a curto prazo da suplementação. Não foram realizados estudos sobre a eficácia a longo prazo da suplementação com luteína oral.

EDema macular

EDema macular não é uma característica típica da coroideremia, mas seu desenvolvimento pode resultar em uma queda súbita da acuidade visual central. A etiologia patogênica do edema macular em pacientes com distrofias de retina permanece mal compreendida. Pode ser tratada com dorzolamida tópica, o que se mostrou eficaz em um pequeno estudo. Esta terapia é semelhante ao tratamento do edema macular encontrado em outras distrofias da retina, como a retinite pigmentosa. Embora o edema possa ser responsivo a agentes anti-VEGF como demonstrado em pacientes com retinite pigmentosa, pode ser mais apropriado começar com a terapia de inibidores de anidrase carbônica tópica e se isso falhar então passar para opções mais invasivas.

Cataract surgery

Surgeons podem estar apropriadamente preocupados em realizar cirurgia de catarata em pacientes com coroideremia. Os pacientes são colocados em risco de fototoxicidade pela iluminação do microscópio, assim como em risco de edema macular pseudofáfico pós-operatório. Poucos estudos têm sido realizados sobre os resultados da cirurgia de catarata nesta população de pacientes. Um estudo, uma série de casos de 6 pacientes, demonstrou uma melhora na acuidade visual com cirurgia de catarata sem o desenvolvimento de edema macular pós-operatório. No entanto, dois pacientes desenvolveram fimose capsular precoce, o que sugere que esta pode ser uma característica da doença. Ao realizar a cirurgia de catarata em pacientes com coroideremia, é importante obter o consentimento informado adequado e educar os pacientes sobre os riscos potenciais do procedimento e as incógnitas do curso pós-operatório.

1. Welder D, Jeffrey D. Photographer: Toni Venckus. Choroideremia. © de EyeRounds.org da Universidade de Iowa. Permissões obtidas do diretor executivo e editor do Eyerounds.org. Esta imagem foi originalmente publicada no Ophthalmic Atlas Images pelo EyeRounds.org da Universidade de Iowa. Esta imagem é licenciada sob a licença Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License.
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