Cirrose criptogênica: Conhecimento actual e direcções futuras

A cirrose criptogénica (CC) é o estádio final de uma doença hepática crónica em que a sua etiologia subjacente permanece desconhecida após extensas avaliações clínicas, serológicas e patológicas terem sido realizadas. A CC contribui para a morbidade e mortalidade associadas à doença hepática em todo o mundo e representa uma indicação significativa e crescente de transplante hepático ortotópico (OLT) nos Estados Unidos, segundo dados da Rede de Obtenção e Transplante de Órgãos (Figura 1).1 A taxa de prevalência de CC variou de 5% a 30% em pacientes com cirrose hepática em estudos anteriores, mas diminuiu para uma estimativa de 5% com os avanços no campo e o desenvolvimento de testes de hepatite viral e sorologia, bem como de outros biomarcadores.1

Numa tentativa de identificar possíveis fatores causais, estudos iniciais focaram na descrição de prevalência não reconhecida de hepatite viral e não viral, incluindo hepatite A, B e C, hepatite autoimune e uso de álcool oculto, mas mudaram anos depois, à medida que os testes e diagnósticos melhoraram e as pesquisas elucidaram outros fatores causais. Causas metabólicas, incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e esteato-hepatite não alcoólica (NASH), síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e obesidade tornaram-se de interesse porque foram identificadas mais comumente em pacientes com CC em comparação com outras etiologias bem descritas (ou seja, hepatite viral crônica, cirrose biliar primária, hepatite auto-imune e doença hepática alcoólica).2, 3

Antes do diagnóstico de CC deve ser feita uma avaliação extensa, incluindo o trabalho para hepatite viral crônica, condições auto-imunes, abuso de álcool, exposição a toxinas, doenças do trato vascular e biliar, causas congênitas e progressão do NAFLD/NASH. Muitas causas de lesão hepática crônica podem levar à cirrose e é importante determinar a causa específica, tendo em vista as implicações no manejo dos pacientes e os resultados a longo prazo, incluindo o transplante hepático (Tabela 1). A avaliação histológica é importante, porque o diagnóstico tecidual específico pode detectar doença avançada clinicamente silenciosa e fornecer uma avaliação de grau e fibrose, fornecendo assim informações de estadiamento para o clínico. Nos identificados com NAFLD/NASH, o manejo agressivo de comorbidades metabólicas como diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia e obesidade é importante e pode ser útil, pois nenhum tratamento ou droga específica comprovada foi desenvolvida para doença hepática gordurosa (Tabela 2). Em vista de uma proporção maior da população atual com fatores de risco de HAS, tais como obesidade e síndrome metabólica, esta causa subjacente deve ser suspeita quando a avaliação torna os clínicos sem causas identificáveis, apesar da presença de síndrome metabólica no paciente cirrótico.

Foi demonstrado que pacientes com HAS e CC com escores baixos de Modelo para Doença Hepática em Estágio Final têm progressão mais lenta em seu curso clínico e têm menor probabilidade de serem receptores de OLT quando comparados com aqueles com cirrose associada ao vírus da hepatite C (O’Leary, 2011).Um estudo de um único centro com o objetivo de avaliar os resultados a longo prazo e a sobrevida naqueles pacientes livres de transplantação relatou taxas de sobrevida semelhantes em pacientes com CC em comparação com aqueles com cirrose alcoólica, e a mortalidade foi influenciada principalmente pela idade no diagnóstico e pela classe da criança.4 Em comparação com pacientes com o vírus da hepatite C, o carcinoma hepatocelular é detectado em um estágio mais avançado naqueles com CC, limitando as opções terapêuticas e encurtando o tempo de sobrevida. Isto pode ser atribuído à falta de programas de vigilância naqueles com CC.6 Portanto, o aumento da morbidade e das complicações hepáticas naqueles com CC é uma questão importante para os clínicos primários que cuidam destes pacientes. O acompanhamento adequado, as medidas de triagem, o controle da comorbidade e o encaminhamento precoce pré-OLT devem ser seguidos para garantir o cuidado adequado aos pacientes com CC.

O exame histopatológico do explante pós-OLT pode ajudar a identificar etiologias e lesões ocultas, mas em quase 50% a 60%, a causa permanece indeterminada.7, 8 Alguns estudos examinaram resultados clínicos e de enxertos a longo prazo após a OLT. Quatro desses estudos mostraram uma baixa prevalência de doença recorrente, resultados favoráveis e sobrevida comparável com outros receptores.8-11 Entretanto, em um estudo de Álamo et al.,12 as taxas de rejeição crônica e mortalidade pós-operatória foram maiores e as taxas de sobrevida em 5, 10 e 15 anos foram menores do que outras etiologias de OLT. Outro estudo retrospectivo revelou maior recorrência de CC e HAS em pacientes pós-OLT e foi associado com a presença de síndrome metabólica, hipertensão e uso de insulina.13 Entretanto, a possibilidade de desenvolver HAS no aloenxerto pós-OLT em uma proporção de pacientes transplantados com CC sugere que esta causa pode ter sido a doença hepática subjacente que agora apresenta recidiva, embora a HAS de novo tenha que ser considerada também. Estudos têm demonstrado que alterações histológicas da HAS podem não mais ser identificadas no momento da biópsia hepática ou avaliação explante; assim, um número significativo de pacientes com HAS pode ter doença hepática queimada (“HAS queimada”) uma vez que a cirrose tenha sido estabelecida.9, 13

Trabalhos recentes sobre o papel de fatores genéticos e mecanismos trombogenéticos e fibrogenéticos no desenvolvimento da cirrose está sob investigação. Um estudo em uma população caucasiana com cirrose (incluindo CC) envolvendo fatores genéticos trombofílicos sugeriu que PAI-1 4G-4G e MTHFR 677TT podem ter papéis como fatores de risco no desenvolvimento de fibrose hepática e trombose. Assim, a genética da cirrose ainda não foi esclarecida como uma possível ligação ao desenvolvimento e resultados específicos de pacientes com CC.14

A doença hepática criptogênica permanece uma condição multifatorial e heterogênea, um desafio tanto para clínicos quanto para investigadores, e merece mais investigação para descrever sua fisiopatologia e história natural. A pesquisa é justificada na tentativa de definir fatores de risco, melhorar a caracterização e determinar a relação causal. O campo em evolução da genética e as interações gene-ambiente podem fornecer o terreno para determinar as relações causa-efeito. São necessários mais dados relativos a resultados e sobrevivência pósOLT em diferentes cenários populacionais. A análise explicativa e a reavaliação histopatológica podem fornecer pistas clínicas para reconsiderar os factores causais previamente descartados. Com novos avanços no campo da hepatologia, podemos ser capazes de elucidar esta condição e melhorar o tratamento dos pacientes afectados, bem como os resultados a longo prazo naqueles que são submetidos a transplante.