FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Clevidipina é um bloqueador de canais de cálcio tipo L de di-hidropiridina. Os canais de cálcio do tipo L mediam o influxo de cálcio durante a despolarização do músculo liso arterial. Experiências em ratos e cães anestesiados mostram que a clevidipina reduz a pressão arterial média através da diminuição da resistência vascular sistêmica. A clevidipina não reduz a pressão de enchimento cardíaco (pré-carga), confirmando a ausência de efeitos sobre os vasos de capacidade venosa.
Farmacodinâmica
Cleviprex é titulada para a redução desejada da pressão arterial. O efeito do Cleviprex parece estar no platô a aproximadamente 25% da pressão sistólica basal. A taxa de infusão para a qual metade do efeito máximo é observado é aproximadamente 10 mg/hora.
Onset Of Effect
Na população de pacientes perioperatórios, Cleviprex produz uma redução de 4-5% na pressão sistólica dentro de 2-4 minutos após iniciar um 0.4 mcg/kg/min de infusão (aproximadamente 1-2 mg/hr).
Manutenção do efeito
Em estudos de até 72 horas de infusão contínua, não houve evidência de tolerância ou histerese.
Função de Efeito
Na maioria dos pacientes, a recuperação total da pressão arterial é alcançada em 5-15 minutos após a interrupção da infusão.
Em estudos de até 72 horas de infusão contínua, em pacientes que não foram submetidos a outras terapias anti-hipertensivas, houve alguma evidência de hipertensão de rebote após a descontinuação da Cleviprex.
Hemodinâmica
Cleviprex causa uma diminuição dose-dependente da resistência vascular sistêmica.
Taxa cardíaca
Um aumento da freqüência cardíaca é uma resposta normal à vasodilatação e diminuição da pressão arterial; em alguns pacientes esses aumentos da freqüência cardíaca podem ser pronunciados.
Efeitos eletrofisiológicos
Em voluntários saudáveis, a clevidipina ou seu maior metabolito de ácido carboxílico, em concentrações terapêuticas e supraterapêuticas (aproximadamente 2,8 vezes em estado estacionário), não prolongou a repolarização cardíaca.
Farmacocinética
Clevidipina é rapidamente distribuída e metabolizada resultando em uma meia-vida muito curta. A concentração sanguínea arterial de clevidipina diminui em um padrão multifásico após o término da infusão. A meia-vida da fase inicial é de aproximadamente 1 minuto, e é responsável por 85-90% da eliminação da clevidipina. A meia-vida terminal é de aproximadamente 15 minutos.
Distribuição
Clevidipina é >99,5% ligada a proteínas no plasma a 37°C. O volume de distribuição em estado estável foi determinado em 0,17 L/kg no sangue arterial.
Metabolismo e Eliminação
Clevidipina é rapidamente metabolizada pela hidrólise da ligação éster, principalmente por esterases no sangue e tecidos extravasculares, fazendo com que sua eliminação não seja afetada por disfunção hepática ou renal. Os metabolitos primários são o ácido carboxílico e o formaldeído formado pela hidrólise do grupo éster. O metabólito do ácido carboxílico é inativo como um anti-hipertensivo. Este metabólito é ainda metabolizado pela glucuronidação ou oxidação da piridina correspondente. A liberação do metabolito primário da dihidropiridina é de 0,03 L/h/kg e a semi-vida terminal é de aproximadamente 9 horas.
Estudos in vitro mostram que a clevidipina e seu metabolito nas concentrações alcançadas na prática clínica não inibem ou induzem qualquer enzima CYP.
Em um estudo clínico com clevidipina radiomarcada, 83% da droga foi excretada na urina e fezes. A fração maior, 63-74% é excretada na urina, 7-22% nas fezes. Mais de 90% da radioatividade recuperada é excretada nas primeiras 72 horas da coleta.
Estudos Clínicos
Perioperatório Hipertensão arterial
Cleviprex foi avaliada em dois ensaios duplo-cego, randomizados, paralelos, placebo-controlados e multicêntricos de pacientes de cirurgia cardíaca – uso pré-operatório no ESCAPE-1 (n=105) e pós-operatório no ESCAPE-2 (n=110). Os pacientes foram submetidos à revascularização do miocárdio, com ou sem troca valvar. A inclusão no ESCAPE-1 exigiu uma pressão sistólica ≥160 mmHg. No ESCAPE-2, o critério de entrada foi a pressão sistólica de ≥140 mmHg dentro de 4 horas após a cirurgia completa. A pressão arterial média basal foi de 178/77 mmHg no ESCAPE -1 e 150/71 mmHg no ESCAPE-2. A população de ambos os estudos incluiu 27% de mulheres e 47% de pacientes acima de 65,
Cleviprex foi infundida no ESCAPE-1 pré-operatório por 30 minutos, até o insucesso do tratamento, ou até a indução anestésica, o que ocorrer primeiro. O Cleviprex foi infundido no ESCAPE-2 no pós-operatório por um mínimo de 30 minutos, a menos que uma terapia alternativa fosse necessária. O tempo máximo de infusão permitido nos estudos ESCAPE foi de 60 minutos.
Em ambos os estudos a infusão de Cleviprex foi iniciada na dose de 1- 2 mg/hora e foi titulada para cima, como tolerado, em incrementos de duplicação a cada 90 segundos até uma taxa de infusão de 16 mg/hora, a fim de atingir o efeito desejado de diminuição da pressão arterial. Nas doses acima de 16 mg/hora, os incrementos foram de 7 mg/hora. A taxa média de infusão de Cleviprex no ESCAPE-1 foi de 15,3 mg/hora e no ESCAPE-2 foi de 5,1 mg/hora. A duração média de exposição nos mesmos estudos de ESCAPE foi de 30 minutos para os pacientes tratados com Cleviprex.
Aproximadamente 4% dos indivíduos tratados com Cleviprex no ESCAPE-1 e 41% no ESCAPE-2 estavam em vasodilatadores concomitantes durante os primeiros 30 minutos de administração de Cleviprex.
Cleviprex baixou a pressão arterial em 2-4 minutos. A variação da pressão arterial sistólica durante 30 minutos para ESCAPE-1 (pré-operatório) e ESCAPE-2 (pós-operatório) são mostradas nas Figuras 1 e 2.
Figura 1: Variação média da pressão arterial sistólica (mmHg) durante infusão de 30 minutos, ESCAPE-1 (pré-operatório)
Figura 2: Alteração média da pressão arterial sistólica (mmHg) durante a infusão de 30 minutos, ESCAPE-2 (pós-operatório)
A variação da freqüência cardíaca em 30 minutos para ESCAPE-1 (pré-operatório) e ESCAPE-2 (pós-operatório) são mostradas nas Figuras 3 e 4.
Figure 3: Variação média da freqüência cardíaca (bpm) durante infusão de 30 minutos, ESCAPE-1 (pré-operatório)
Figure 4: Variação média da freqüência cardíaca (bpm) durante infusão de 30 minutos, ESCAPE-2 (pós-operatório)
Em ensaios clínicos trifásicos open-label (ECLIPSE), 1512 pacientes foram randomizados para receber Cleviprex, nitroglicerina (hipertensão perioperatória), nitroprussiato de sódio (hipertensão perioperatória), ou nicardipina (hipertensão pós-operatória), para o tratamento da hipertensão em cirurgia cardíaca. A exposição média nos estudos ECLIPSE foi de 8 horas a 4,5 mg/hora para os 752 pacientes que foram tratados com Cleviprex. O controle da pressão arterial foi avaliado medindo a magnitude e a duração das excursões da PAS fora da faixa pré e pós-operatória pré-definida de 75-145 mmHg e da faixa pré-definida de 65-135 mmHg para a PAS intra-operatória. Em geral, o controle da pressão arterial foi semelhante com os quatro tratamentos.
Hipertensão grave
Cleviprex foi avaliado em um ensaio clínico aberto e não controlado (VELOCIDADE) em 126 pacientes com hipertensão grave (PAS >180 mmHg ou pressão arterial diastólica >115 mmHg). A infusão de Cleviprex foi iniciada a 2 mg/hora e aumentada a cada 3 minutos, dobrando até uma dose máxima de 32 mg/hora, conforme necessário para atingir uma faixa de pressão arterial alvo pré-especificada dentro de 30 minutos (desfecho primário). A transição para terapia anti-hipertensiva oral foi avaliada por até 6 horas após a cessação da infusão de Cleviprex.
O efeito da pressão arterial neste estudo é mostrado na Figura 5. A taxa média de infusão foi de 9,5 mg/hora. A duração média da exposição a Cleviprex foi de 21 horas.
Figure 5: Média da variação percentual da PAS (%) durante os primeiros 30 minutos de infusão, VELOCIDADE (hipertensão grave)
Terapia anti-hipertensiva oral foi instituída 1 hora antes da cessação antecipada da infusão de Cleviprex. A transição para a terapia anti-hipertensiva oral dentro de 6 horas após a interrupção da infusão de Cleviprex foi bem sucedida em 91% (115/126) dos pacientes. Nenhum paciente teve terapia anti-hipertensiva IV reinstituída após a transição para terapia oral.
Hipertensão Essencial
Cleviprex foi avaliada em um estudo de infusão contínua aleatório, controlado por placebo, mono-cego e paralelo de 72 horas em 61 hipertensos essenciais leves a moderados. A pressão arterial média basal foi de 151/86 mmHg.
Os sujeitos foram randomizados para placebo ou para 2, 4, 8, ou 16 mg/hora. Doses acima de 2 mg/hora foram iniciadas a 2 mg/hora e a intensidade da força foi multiplicada por 2, em intervalos de 3 minutos. A pressão arterial, frequência cardíaca e níveis sanguíneos de clevidipina foram medidos durante o período de infusão. Os níveis sanguíneos foram monitorizados 1 hora após a descontinuação da infusão. A pressão arterial e a frequência cardíaca foram monitorizadas durante 8 horas e também 96 horas após o término da infusão. O efeito da pressão arterial sistólica estava relacionado com a concentração de clevidipina e platô em concentrações medidas mais elevadas, com o efeito máximo estimado em 25% da pressão arterial sistólica basal. A taxa estimada de infusão necessária para atingir metade deste efeito máximo foi de aproximadamente 10 mg/hora.