Pouco depois da derrota de Maxentius, Constantino encontrou Licinius no Mediolanum (Milão moderno) para confirmar uma série de arranjos políticos e dinásticos. Um produto deste encontro ficou conhecido como o Édito de Milão, que estendeu a tolerância aos cristãos e restaurou qualquer propriedade pessoal e empresarial que tivesse sido confiscada durante a perseguição. As cópias existentes deste decreto são realmente aquelas postadas por Licinius nas partes orientais do império. Mas Constantino foi muito além da política conjunta acordada no Mediolanum. Em 313 ele já tinha doado ao bispo de Roma a propriedade imperial do Lateranense, onde uma nova catedral, a Basílica Constantiniana (agora San Giovanni em Laterano), logo se ergueu. A igreja de São Sebastião também foi provavelmente iniciada nesta época, e foi nestes primeiros anos do seu reinado que Constantino começou a emitir leis que transmitiam à igreja e ao seu clero privilégios fiscais e legais e imunidades contra a carga cívica. Como ele disse em uma carta de 313 ao procônsul da África, o clero cristão não deve ser distraído pelos ofícios seculares de seus deveres religiosos “…pois quando eles são livres para prestar serviço supremo à Divindade, é evidente que eles conferem grande benefício aos assuntos de Estado”. Em outra carta, dirigida ao bispo de Cartago, Constantino mencionou o bispo espanhol Hósio, que foi importante mais tarde no reinado como seu conselheiro e, possivelmente, desde que ele pode muito bem ter estado com Constantino na Gália antes da campanha contra Maxentius-instrumental na conversão do imperador.
A “teologia” pessoal de Constantino emerge com particular clareza de uma notável série de cartas, que se estendem de 313 ao início dos 320, sobre o cisma donatista no Norte da África. Os Donatistas sustentavam que aqueles sacerdotes e bispos que um dia tinham deixado de ter fé cristã não podiam ser readmitidos na igreja. A principal preocupação de Constantino era que uma igreja dividida ofenderia o Deus cristão e assim traria a vingança divina sobre o Império Romano e o próprio Constantino. O cisma, na opinião de Constantino, foi inspirado por Satanás. Seus partidários estavam agindo desafiando a clemência de Cristo, para a qual eles poderiam esperar a condenação eterna no Juízo Final. Entretanto, era para os membros justos da comunidade cristã mostrar paciência e longanimidade. Ao fazê-lo, eles estariam imitando Cristo, e sua paciência seria recompensada em lugar do martírio – pois o martírio real não estava mais aberto aos cristãos em um tempo de paz para a igreja. Constantino não tinha dúvidas de que remover o erro e propagar a verdadeira religião era tanto seu dever pessoal como um uso adequado da posição imperial. A sua pretensão de ser “bispo dos que estão fora da igreja” pode ser interpretada sob esta luz. Outros pronunciamentos desse tipo, expressos em cartas a oficiais imperiais e ao clero cristão, demonstram que o compromisso de Constantino com o cristianismo era mais firme e menos ambíguo do que alguns têm sugerido. Eusébio confirmou o que o próprio Constantino acreditava: que ele tinha uma relação especial e pessoal com o Deus cristão.
O segundo envolvimento de Constantino numa questão eclesiástica seguiu-se à derrota de Licinius, mas a controvérsia sobre o Arianismo, com as suas intrincadas explorações da natureza exacta da Trindade, que eram formuladas em grego difícil, era tão distante da formação educacional de Constantino como do seu impaciente e urgente temperamento. O Concílio de Nicéia, que abriu no início do verão de 325 com um discurso do imperador, já havia sido precedido por uma carta ao protagonista principal, Arius de Alexandria, na qual Constantino afirmava sua opinião de que a disputa era fomentada apenas pelo excesso de lazer e pela contenda acadêmica, que o ponto em questão era trivial e podia ser resolvido sem dificuldade. O seu optimismo não se justificava: nem esta carta nem o próprio Conselho de Nicéia, nem a segunda, na qual Constantino insistia na aceitação das suas conclusões, eram adequadas para resolver uma disputa em que os participantes eram tão intransigentes como as questões teológicas eram subtis. De facto, durante mais de 40 anos após a morte de Constantino, o arianismo foi na realidade a ortodoxia oficial do Império Oriental.
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O Concílio de Nicéia coincidiu quase exatamente com as celebrações do 20º aniversário do reinado de Constantino, no qual, retornando o elogio pago pela presença do imperador em seu concílio, os bispos foram homenageados participantes. Mas a visita de Constantino ao Ocidente, em 326, para repetir as celebrações em Roma, trouxe a maior crise política do reinado. Durante sua ausência do Oriente, e por razões que permanecem obscuras, Constantino teve seu filho mais velho, o vice-império Crispus, e sua própria esposa Fausta, madrasta de Crispus, assassinada. A visita a Roma também não foi um sucesso. A recusa de Constantino em participar de uma procissão pagã ofendeu os romanos e, quando ele partiu após uma breve visita, nunca mais foi para voltar.