Em 12 de julho de 1806, ao assinar o Tratado da Confederação do Reno (alemão: Rheinbundakte) em Paris, 16 Estados alemães se uniram em uma confederação (o tratado o chamou de états confédérés du Rhinelande, com um precursor na Liga do Reno). O “Protetor da Confederação” era um cargo hereditário do Imperador dos franceses, Napoleão. A 1 de Agosto, os membros da confederação separaram-se formalmente do Santo Império Romano, e a 6 de Agosto, após um ultimato de Napoleão, Francisco II declarou dissolvido o Santo Império Romano. Francisco e sua dinastia Habsburgo continuaram como imperadores da Áustria.
De acordo com o tratado, a confederação deveria ser dirigida por órgãos constitucionais comuns, mas os estados individuais (em particular os maiores) queriam a soberania ilimitada. Em vez de um chefe de estado monárquico, como o Santo Imperador Romano tinha tido, o seu mais alto cargo foi ocupado por Karl Theodor von Dalberg, o antigo Chanceler do Arco, que agora tinha o título de Príncipe-Primate da confederação. Como tal, foi Presidente do Colégio dos Reis e presidiu à Dieta da Confederação, concebida para ser um órgão semelhante a um parlamento, embora nunca tenha sido realmente reunido. O Presidente do Conselho dos Príncipes foi o Príncipe de Nassau-Usingen.
Em troca do seu apoio a Napoleão, alguns governantes receberam estatutos mais elevados: Baden, Hesse, Cleves e Berg foram transformados em grandes ducados, e Württemberg e Baviera tornaram-se reinos. Vários estados membros também foram ampliados com a absorção dos territórios de contagens imperiais e cavaleiros que foram mediatizados naquela época. Eles tiveram que pagar um preço muito alto por seu novo status, no entanto. A Confederação era acima de tudo uma aliança militar; os estados membros tinham que manter exércitos substanciais para defesa mútua e abastecer a França com um grande número de militares. Com o decorrer dos acontecimentos, os membros da confederação se viram mais subordinados a Napoleão do que aos Habsburgos quando estavam dentro do Sacro Império Romano.
Depois da perda da Prússia para a França em 1806, Napoleão conseguiu que a maioria dos estados secundários da Alemanha entrassem na Confederação do Reno. Eventualmente, mais 23 Estados alemães aderiram à Confederação. Em 1808, a Confederação foi a maior de todas, quando incluiu 36 estados – quatro reinos, cinco grandes ducados, 13 ducados, 17 principados e as cidades livres de Hamburgo, Lübeck e Bremen. A margem oeste do Reno e o Principado de Erfurt tinham sido anexados pelo Império Francês. Assim, como imperador dos franceses ou protetor da Confederação do Reno, Napoleão era agora o soberano de toda a Alemanha, exceto Áustria, Prússia, Holstein dinamarquês e Pomerânia sueca, mais a Suíça, anteriormente independente, que não estava incluída na Confederação.
Em 1810 grandes partes do que agora é o noroeste da Alemanha foram rapidamente anexadas à França, a fim de melhor monitorar o embargo comercial com a Grã-Bretanha, o Sistema Continental.
A Confederação do Reno entrou em colapso em 1813, na sequência da invasão fracassada do Império Russo por Napoleão. Muitos de seus membros mudaram de lado após a Batalha de Leipzig, quando se tornou evidente que Napoleão perderia a Guerra da Sexta Coligação.