Corlanor

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

Corlanor bloqueia o canal de hiperpolarização-activado por nucleotídeos (HCN) responsável pelo marcapasso cardíaco Se corrente,que regula a frequência cardíaca. Em estudos clínicos eletrofisiológicos, os cardiacefetos foram mais pronunciados no nó sinoatrial (SA), mas o prolongamento do intervalo AH ocorreu, assim como o prolongamento do intervalo PR. Não houve efeito na repolarização ventricular e nenhum efeito na contratilidade miocárdica.

Corlanor também pode inibir a corrente retiniana Ih. Ih está envolvida na redução das respostas da retina a estímulos de luz brilhante. Circunstâncias pouco perturbadoras (por exemplo, mudanças rápidas de luminosidade), a inibição parcial da Ih por Corlanor pode estar subjacente aos fenómenos luminosos experimentados pelos pacientes. Os fenômenos luminosos (fosfenos) são descritos como um aumento transitório da luminosidade em uma área limitada do campo visual .

Farmacodinâmica

Corlanor causa uma redução da frequência cardíaca dependente da dose.O tamanho do efeito é dependente da frequência cardíaca basal (ou seja, uma maior redução da frequência cardíaca ocorre em indivíduos com frequência cardíaca basal mais elevada). Nas doses recomendadas, a redução da frequência cardíaca é de aproximadamente 10 bpm em repouso e durante o exercício. A análise da redução da frequência cardíaca vs. dose indica um efeito de platô nas doses > 20 mg duas vezes ao dia. No estudo de sujeitos com doença preexistente do sistema de condução (bloqueio AV de primeiro ou segundo grau ou bloqueio de ramo esquerdo ou direito) que necessitem de estudo eletrofisiológico, ivabradina IV (0.A administração de ivabradina (20mg/kg) diminuiu a freqüência cardíaca total em aproximadamente 15 bpm,aumentou o intervalo PR (29 msec), e aumentou o intervalo AH (27 msec).

Corlanor não tem efeitos inotrópicos negativos.A ivabradina aumenta o intervalo QT não corrigido com a diminuição da freqüência cardíaca, mas não causa prolongamento do QT corrigido pela freqüência cardíaca.

Farmacocinética

O pico de concentração (Cmax) e área sob a curva de tempo de concentração plasmática (AUC) são semelhantes para a ivabradina e S 18982 entre a solução oral e comprimidos para a mesma dose.

Absorção e Biodisponibilidade

A administração oral subsequente, o pico de ivabradineconcentração plasmática é atingido em aproximadamente 1 hora sob condições de jejum.A biodisponibilidade oral absoluta da ivabradina é de aproximadamente 40% porque a eliminação da primeira passagem no intestino e fígado.

A alimentação retarda a absorção em aproximadamente 1 hora e aumenta a exposição plasmática em 20% a 40%. Corlanor deve ser tomado com alimentos.

Ivabradina é aproximadamente 70% ligada à proteína plasmática, e o volume de distribuição em estado estacionário é aproximadamente 100 L.

Metabolismo e Excreção

A farmacocinética da ivabradina é linear em uma faixa de dose oral de 0,5 mg a 24 mg. A ivabradina é extensivamente metabolizada no fígado e intestinos pela oxidação mediada por CYP3A4. O metabolito principal é o derivado N-desmetilado (S 18982), que é equipotente à ivabradina e circula em concentrações de aproximadamente 40% da ivabradina. O derivado N-desmetilado também é metabolizado pelo CYP3A4. Os níveis plasmáticos da ivabradina diminuem com uma meia-vida de distribuição de 2 horas e uma meia-vida efetiva de aproximadamente 6 horas.

A folga total da ivabradina é de 24 L/h, e a folga renal é de aproximadamente 4,2 L/h, com ~ 4% de uma dose oral excretada na urina. A excreção de metabólitos ocorre de forma semelhante viafeces e urina.

Interações de Drogas

Os efeitos de drogas coadministradas (inibidores de CYP3A4, substratos, indutores e outras drogas concomitantemente administradas) sobre a farmacocinética de Corlanor foram estudados em vários estudos de dose única e múltipla. As medidas farmacocinéticas indicando a magnitude dessas interações são apresentadas na Figura 2.

Figura 2: Impacto de Medicamentos Coadministrados na Farmacocinética de Corlanor

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A exposição à digoxina não se alterou quando administrada concomitantemente com ivabradina. Não é necessário ajuste da dose quando a ivabradina é concomitantemente administrada com digoxina.

Efeito da ivabradina na farmacocinética da metformina

Ivabradina, doseada a 10 mgtwice diariamente para estado estacionário, não afetou a farmacocinética da metformina (um substrato orgânico de transporte catiônico sensível). A média geométrica (intervalo de confiança de 90%) das proporções de Cmax e AUCinf da metformina, com e sem ivabradina, foram de 0,98 e 1,02, respectivamente. O ajuste de nodose é necessário para metformina quando administrada com Corlanor.

Populações específicas

Age

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas(AUC ou Cmax) entre pacientes idosos (≥ 65 anos) ou muito idosos (≥ 75 anos) e a população total de pacientes .

Imparidade hepática

Em pacientes com deficiência hepática leve (Child-Pugh A) e moderada (Child-Pugh B), a farmacocinética de Corlanor é semelhante à dos pacientes com função hepática normal. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) .

Impermeabilidade renal

Impermeabilidade renal (clearance de creatinina de 15 a 60mL/min) tem efeito mínimo na farmacocinética de Corlanor. Nenhuma área de dados disponível para pacientes com clearance de creatinina abaixo de 15 mL/min.

Pediatria

A farmacocinética da ivabradina e do majormetabolito S 18982 foi avaliada em 70 pacientes pediátricos com cardiomiopatia dilatada e insuficiência cardíaca crônica sintomática com idade entre 6 meses e menos de 18 anos que receberam ivabradina duas vezes ao dia.As exposições de ivabradina e S 18982 ao metabólito foram medidas após a dosagem e titulação da dose com base no peso, projetada para atingir uma dose que permita uma redução de 20% da freqüência cardíaca sem induzir bradicardia e/ou sinais ou sintomas relacionados à bradicardia. As análises mostraram que a relação entre a exposição e a redução da frequência cardíaca foi semelhante em todos os grupos etários pediátricos e em adultos. As exposições ao Steadystate de ivabradina e S 18982 após doses de manutenção em pacientes pediátricos são semelhantes às exposições obtidas em pacientes adultos com insuficiência cardíaca administrada a 5 mg de BID.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Mudanças reversíveis na função da retina foram observadas em ambientes fechados com ivabradina oral administrada em doses totais de 2, 7, ou 24 mg/kg/dia(aproximadamente 0,6 a 50 vezes a exposição humana no MRHD baseado na AUC0-24hr)por 52 semanas. A função da retina avaliada pela eletroretinografia demonstrou reduções nas respostas do sistema cone, que se reverteram em uma semana após a dose, e não foram associadas a danos às estruturas oculares, conforme avaliado pela microscopia luminosa. Estes dados são consistentes com o efeito farmacológico daivabradina relacionado à sua interação com correntes de Ih ativadas por hiperpolarização na retina, que compartilham a homologia com o marcapasso cardíaco Se corrente.

Estudos Clínicos

Insuficiência cardíaca em pacientes adultos

SHIFT

O tratamento da insuficiência cardíaca sistólica com o Estudo de Se inibidorivabradina (SHIFT) foi randomizado, estudo duplo-cego comparandoCorlanor e placebo em 6558 pacientes adultos com insuficiência cardíaca estável classe II da NYHA, fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 35%, e trato cardíaco em repouso ≥ 70 bpm. Os pacientes tinham que ter estado clinicamente estáveis por pelo menos 4 semanas em um regime clínico otimizado e estável, que incluía doses maximamente toleradas de beta-bloqueadores e, na maioria dos casos, inibidores da ECA ou ARBs, espironolactona e diuréticos, com retenção de líquidos e sintomas de congestão minimizados. Os pacientes tiveram que ter sido hospitalizados por insuficiência cardíaca nos 12 meses anteriores à entrada no estudo.

A causa subjacente da ICC foi doença arterial coronariana em 68% dos pacientes. Na linha de base, aproximadamente 49% dos sujeitos randomizados eram da classe II da NYHA, 50% eram da classe III da NYHA e 2% eram da classe IV da NYHA. A fração de ejeção ventricular esquerda média foi de 29%. Todos os sujeitos foram iniciados onCorlanor 5 mg (ou placebo correspondente) duas vezes ao dia e a dose foi aumentada para 7,5 mg duas vezes ao dia ou diminuída para 2,5 mg duas vezes ao dia para manter a taxa de repouso entre 50 e 60 bpm, conforme tolerado. O desfecho primário foi a acomposição da primeira ocorrência de hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular.

A maioria dos pacientes (89%) estava tomando beta-bloqueadores, com 26% em doses diárias alvo definidas pela diretriz. As principais razões para não receber as doses alvo de betabloqueadores na linha de base foram hipotensão (45% dos pacientes não atendidos), fadiga (32%), dispnéia (14%), tontura (12%), histórico de descompensação cardíaca (9%) e bradicardia (6%). Para os 11% de pacientes que não receberam nenhum betabloqueador na linha de base, os principais motivos foram doença pulmonar obstrutiva crônica, hipotensão e asma. A maioria dos pacientes também estava tomando inibidores da ECA e/ou angiotensina II (91%), diuréticos (83%) e agentes anti-aldosterona (60%). Poucos pacientes tinham um implante de cardioversor-desfibrilador (CDI) (3,2%) ou um dispositivo de terapia de ressincronização cardíaca (TRC) (1,1%). O seguimento mediano foi de 22,9 meses. Com 1 mês, 63%, 26% e 8% dos pacientes tratados com Corlanor estavam tomando 7,5, 5 e 2,5 mg de BID, enquanto 3% tinham se retirado do medicamento, principalmente para bradicardia.

SHIFT demonstrou que Corlanor reduziu o risco de desfecho de internação por piora da insuficiência cardíaca morte orcardiovascular com base em uma análise tempo-evento (razão de risco: 0,82, intervalo de 95% de confiança: 0,75, 0,90, p < 0,0001) (Tabela 3). O efeito do tratamento refletiu apenas uma redução no risco de internação por piora da insuficiência cardíaca; não houve efeito favorável sobre o componente mortalidade do desfecho primário. Na população total do tratamento, Corlanor teve um benefício nostátisticamente significativo na morte cardiovascular.

Tabela 3: SHIFT – Incidência do Ponto Final Composto Primário e Componentes

Endpoint	Corlanor (N = 3241)			Placebo (N = 3264)			Rácio de Perigo		p-valor
	n	%	>PY%	n	%	>PY%
Ponto final composto primário: Tempo para a primeira hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular	793	24,5	14,5	937	28.7	17,7	0,82			< 0,0001
Hospitalização para agravamento da insuficiência cardíaca	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5
Morte cardiovascular como primeiro evento	288	8,9	4,8	277	8,5	4.7
Subjectos com eventos a qualquer momento
Hospitalização para agravamento da insuficiência cardíacab	514	15.9	9.4	672	20.6	12.7	0,74
Cárcere cardiovascular	449	13,9	7,5	491	15,0	8,3	0.91
a Sujeitos que morreram no mesmo dia do calendário como a sua primeira hospitalização por agravamento da insuficiência cardíaca são contados como morte subcardiovascular. b As análises dos componentes do desfecho composto primário não foram planejadas prospectivamente para serem ajustadas à multiplicidade. N: número de pacientes em risco; n: número de pacientes com desfecho; %: taxa de incidência = (n/N) × 100; % PY: taxa de incidência anual = (n/número de pacientes-ano) × 100; IC: intervalo de confiança A razão de risco entre os grupos de tratamento (ivabradina/placebo) foi estimada com base em um modelo de risco proporcional Cox ajustado com atrandomização da ingestão de beta-bloqueador (sim/não) como uma covariação; p-valor: Wald test

A curva Kaplan-Meier (Figura3) mostra o tempo para a primeira ocorrência do desfecho primário composto de hospitalização para piora da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular no estudo geral.

Figure 3: SHIFT: Time to First Event of PrimaryComposite Endpoint

Uma ampla gama de características demográficas, características da doença basal e medicações concomitantes basais foram examinadas quanto à sua influência nos resultados. Muitos destes resultados são mostrados na Figura 4. Tais análises devem ser interpretadas com cautela, as diferenças podem refletir o jogo de azar entre um grande número de análises.

A maioria dos resultados mostra efeitos consistentes com o resultado geral do estudo. O benefício de Corlanor no desfecho primário em SHIFT parecia diminuir à medida que a dose de betabloqueadores aumentava, com pouco ou nenhum benefício demonstrado em pacientes que tomavam doses de betabloqueadores definidas como alvo.

Figure 4: Efeito do Tratamento no Ponto Final Composto Primário em Subgrupos

Nota: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, todos com características de linha de base. Os limites de confiança de 95% que são mostrados não levam em conta o número de comparações feitas e podem não refletir o efeito de um determinado fator pós-ajuste para todos os outros fatores. A homogeneidade ou heterogeneidade aparente dos amonggroups não deve ser super-interpretada.

BEAUTIFULAR E SIGNIFICAR: Nenhum benefício na doença arterial coronariana estável com ou sem insuficiência cardíaca estável

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BEAUTIFUL foi um estudo randomizado, duplo-cego e placebo-controlado em 10.917 pacientes adultos com doença coronariana, função sistólica ventricular esquerda comprometida (fração de ejeção< 40%) e freqüência cardíaca em repouso ≥ 60 bpm. Os pacientes apresentaram sintomas estáveis de insuficiência cardíaca e/ou angina por pelo menos 3 meses e estavam recebendo medicamentos cardiovasculares convencionais em doses estáveis por pelo menos 1 mês. A terapia com beta-bloqueador não era necessária, nem havia um protocolo para atingir metas de dosagem específicas para pacientes que estavam tomando beta-bloqueadores. Os pacientes foram randomizados 1:1 para Corlanor ou placebo em dose aninicial de 5 mg duas vezes ao dia com a dose aumentada para 7.5 mg duas vezes por dia, dependendo do ritmo cardíaco em repouso e da tolerância. O desfecho primário foi a combinação do tempo para a primeira morte cardiovascular, internação por infarto acutemiocárdico, ou internação por novo início ou agravamento da insuficiência cardíaca, sendo a maioria dos pacientes classe II (61,4%) ou classe III (23,2%) da NYHA -nenhum paciente era classe IV. Através de um seguimento médio de 19 meses, Corlanor não afetou significativamente o desfecho composto primário (FC 1,00, IC 95% = 0,91, 1,10).

SIGNIFY foi um ensaio aleatório, duplo-cego, administrado por Corlanor ou placebo a 19.102 pacientes adultos com doença coronariana estável, mas sem insuficiência cardíaca clinicamente evidente (NYHA classe I).terapia com beta-bloqueador não foi necessária. Corlanor foi iniciado com uma dose de 7,5mg duas vezes ao dia e a dose podia ser aumentada para 10 mg duas vezes ao dia ou reduzida para 5,0 mg duas vezes ao dia para atingir uma frequência cardíaca alvo de 55 a 60 bpm. O desfecho primário foi um composto da primeira ocorrência de morte eithercardiovascular ou infarto do miocárdio. Através de um seguimento médio de 24,1 meses, Corlanor não afetou significativamente o desfecho composto primário (FC 1,08, IC 95% = 0,96, 1,20).

Falta cardíaca em pacientes pediátricos

Porque Corlanor foi eficaz na melhora dos resultados em pacientes com cardiomiopatia dilatada (DCM) em SHIFT, o efeito na freqüência cardíaca foi considerado uma base razoável para inferir benefícios clínicos em pacientes pediátricos com DCM. Assim, Corlanor foi avaliado pelo seu efeito na freqüência cardíaca em estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado em crianças com DCM sintomático. O estudo coletou dados de 116 pacientes de 6 meses a menos de 18 anos com DCM em ritmo sinusal, NYHA/Ross classe II a IV, insuficiência cardíaca e fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 45%. Os pacientes tiveram que se tornar clinicamente estáveis por pelo menos 4 semanas e em terapia médica otimizada com a freqüência cardíaca (FC) arestabelecida, cumprindo os seguintes critérios:

• HR ≥ 105 bpm no subgrupo de idade 6 – 12 meses.
• HR ≥ 95 bpm no subgrupo etário 1 – 3 anos.
• HR ≥ 75 bpm no subgrupo etário 3 – 5 anos.
• HR ≥ 70 bpm no subgrupo etário 5 – 18 anos.

Patientes foram aleatorizados numa proporção de 2:1 para receberCorlanor ou placebo. As doses de medicamentos em estudo foram tituladas em um período de 2 a 8 semanas para alcançar uma redução de 20% na freqüência cardíaca sem induzir bradicardia. A redução da freqüência cardíaca alvo foi obtida ao final do período de titulação numa proporção significativamente maior de pacientes com Corlanor vs. placebo (72%vs. 16% respectivamente; Odds Ratio = 15; 95% CI = ). Uma redução estatisticamente significativa na FC foi observada com Corlanor em relação ao placebo ao final do período de titulação (-23 ± 11 bpm vs. -2 ± 12 bpm respectivamente).