Corvertido

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

CORVERT Injeção prolonga o potencial de ação potencial de duração de miócitos cardíacos adultos inisolados e aumenta a refração atrial e ventricular in vivo, ou seja, efeitos eletrofisiológicos classe III. Estudos com pinça de tensão indicam que CORVERT, em concentrações nanomolares, retarda a repolarização por ativação de uma corrente lenta e interna (predominantemente de sódio), ao invés de bloquear as correntes de potássio externas, que é o mecanismo pelo qual a maioria dos outros antiarrítmicos da classe III agem. Estes efeitos levam ao prolongamento da duração e refratariedade do potencial de ação atrial e ventricular, propriedades predominantemente eletrofisiológicas do CORVERT em humanos que se pensa serem a base do seu efeito antiarrítmico.

Efeitos eletrofisiológicos

CORVERT produz uma leve desaceleração da taxa sinusal e da condução atrioventricular. CORVERT não produz efeito clinicamente significativo na duração do QRS em doses intravenosas de até 0,03 mg/kg administradas em um período de 10 minutos. Embora não haja relação estabelecida entre a concentração plasmática e o efeito antiarrítmico, CORVERT produz o prolongamento do intervalo QT relacionado à dose, que se pensa estar associado à sua antiarrítmicatividade. (Ver AVISOS para a relação entre o prolongamento do QTc e as arritmias do tipo pointes). Em um estudo em voluntários saudáveis, infusões intravenosas de CORVERT resultaram no prolongamento do intervalo QT que foi diretamente correlacionado com a concentração plasmática de ibutilida durante e após as infusões de 10 minutos e 8 horas. Foi demonstrada uma íngreme relação concentração/resposta de ibutilida (QTprolongamento). O efeito máximo foi uma função da dose de CORVERT e a taxa de infusão.

Efeitos hemodinâmicos

Um estudo da função hemodinâmica em pacientes com fração de ejeção tanto acima quanto abaixo de 35% não mostrou efeitos clinicamente significativos sobre o débito cardíaco, pressão arterial pulmonar média, ou doses de pressuração da cunha capilar pulmonar de CORVERT até 0.03 mg/kg.

Farmacocinética

Após infusão intravenosa, as concentrações plasmáticas de ibutilida diminuem rapidamente de forma multiexponencial. A farmacocinética do ibutilideo é altamente variável entre os sujeitos. A ibutilida tem uma alta depuração plasmática sistêmica que se aproxima do fluxo sanguíneo hepático (cerca de 29mL/min/kg), um grande volume estável de distribuição (cerca de 11 L/kg) de voluntários saudáveis, e uma ligação proteica mínima (cerca de 40%). A Ibutilida também é Clearrapidly e altamente distribuída em pacientes em tratamento para flutter atrial ou fibrilação atrial. A média de meia-vida de eliminação é de cerca de 6 horas (variando de 2 a 12 horas). A farmacocinética do ibutilide é linear em relação à dose de CORVERT na faixa de dose de 0,01 mg/kg a 0,10 mg/kg. Os teenantiómeros de fumarato de ibutilida têm propriedades farmacocinéticas semelhantes às do fumarato de ibutilida.

A farmacocinética de CORVERT Injeção em pacientes com flutter atrial ou fibrilação atrial é semelhante independentemente do tipo de arritmia, idade do paciente, sexo, ou do uso concomitante de digoxina, bloqueadores de canal de cálcio, ou bloqueadores beta.

Metabolismo e Eliminação

Em voluntários saudáveis do sexo masculino, cerca de 82% de uma dose de 0,01 mg/kgdose de ibutilide fumarate foi excretada na urina (cerca de 7% da dose como ibutilide inalterado) e o restante (cerca de 19%) foi recuperado nas fezes.

Oito metabólitos de ibutilide foram detectados no perfil metabólico da urina. Pensa-se que estes metabólitos são formados principalmente byω- oxidação seguida pela oxidação sequencial β-oxidação do heptilo sidechain do ibutilida. Dos oito metabólitos, apenas o ω-hydroxymetabolite possui propriedades eletrofisiológicas classe III semelhantes ao ofibutilide em um modelo in vitro de miocárdio de coelho isolado. A concentração plasmática deste metabólito ativo, entretanto, é inferior a 10% da do ibutilide.

Estudos Clínicos

Tratamento com fumarato de ibutilide intravenoso para terminação aguda de flutter/fibrilação atrial de início recente foi avaliado em 466 pacientes que participaram de dois ensaios clínicos aleatórios, duplo-cegos e placebo-controlados. Os pacientes tiveram suas arritmias por 3 horas a 90 dias, foram anticoagulados por pelo menos 2 semanas se a fibrilação atrial estivesse presente mais de 3 dias, tiveram potássio sérico de pelo menos 4,0 mEq/L e QTc abaixo de 440 msec, e foram monitorados por telemetria por pelo menos 24 horas. Os pacientes não podiam estar na classe I ou outros antiarrítmicos classe III (estes tiveram que ser descontinuados pelo menos 5 semi-vidas antes da infusão), mas podiam estar em bloqueadores de canal de cálcio, beta bloqueadores, ou digoxina. Em um estudo, infusões únicas de 10 minutos de 0,005 a 0,025 mg/kg foram testadas em grupos paralelos (0,3 a 1,5 mg em uma pessoa de 60 kg). No segundo ensaio, foram avaliadas até duas infusões de fumarato de ibutilida – a primeira de 1,0 mg, a segunda dada 10 minutos após a conclusão da primeira infusão, ou 0,5 ou 1,0 mg. Em um terceiro estudo duplo-cego, 319 pacientes com fibrilação atrial ou flutter atrial de 3 horas a 45 dias de duração foram randomizados para receber infusões intravenosas de sotalol(1,5 mg/kg) ou CORVERT (1 mg ou 2 mg), únicas e de 10 minutos. Entre os pacientes com flutter atrial, 53% receberam 1 mg de fumarato de ibutilide e 70% receberam 2 mg de fumarato de ibutilide convertido, comparado a 18% dos que receberam sotalol. Em pacientes com atrialfibrilação, 22% recebendo 1 mg de fumarato de ibutilida e 43% recebendo 2 mg de fumarato de ibutilida convertidos, em comparação a 10% dos pacientes que receberam sotalol.

Patientes em ensaios de registro foram hemodinamicamente estáveis. Pacientes com condições cardiovasculares específicas, como insuficiência cardíaca sintomática, infarto agudo do miocárdio recente e angina foram excluídos. Cerca de dois terços dos pacientes apresentavam sintomas cardiovasculares e a maioria tinha aumento atrial esquerdo, diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda, história de doença valvular ou história prévia de fibrilação atrial ou flutter. A cardioversão elétrica foi permitida 90 minutos após a infusão ter sido completa. Os pacientes puderam receber outros medicamentos antiarrítmicos com 4 horas de difusão.

Resultados dos dois primeiros estudos são mostrados nas tabelas abaixo. A conversão de flutter/ fibrilação atrial geralmente (70% dos que se converteram) ocorreu nos 30 minutos seguintes ao início da infusão e foi dosada. A última conversão observada foi aos 90 minutos após o início da infusão. A maioria dos pacientes convertidos permaneceu em ritmo sinusal normal por 24 horas. O respeito geral nesses pacientes, definido como terminação das arritmias por qualquer período de tempo durante ou dentro de 1 hora após a infusão completa ou dose aleatória, estava na faixa de 43% a 48% em doses acima de 0,0125 mg/kg(vs 2% para placebo). As respostas de vinte e quatro horas foram semelhantes. Para estas arritmias atriais, o ibutilide foi mais eficaz em pacientes com flutter thanfibrillation ( ≥ 48% vs ≤ 40%).

PERCENTES DOS PACIENTES QUE CONVERTAM (Primeiro Ensaio)

		Placebo	Ibutilida
			0.005 mg/kg	0.01 mg/kg	0.015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	41	40	38	40
Both	Inicialmente*	2	12	33	45		48
	Em 24 hours†	2	12	28	42	43
Banelagem atrial	Inicialmente*	0	14	30	58
	Em 24 hours†	0	14	30	58	50
Fibrilação atrial	Inicialmente*	5	10	35	32	40
	Em 24 hours†	5	10	25	26	35
*Percentual de pacientes que se converteram em 70 minutos após o início da infusão. †Percent de pacientes que permaneceram em ritmo sinusal 24 horas após a dosagem.

PERCENTES DOS PACIENTES QUE CONVERTIU (Segundo Ensaio)

		Placebo	Ibutilida
			1.0 mg/0.5 mg	1.0 mg/1.0 mg
	n	86	86	94
ambos	Inicialmente*	2	43	44
	A 24 hours†	2	34	37
Balanço atrial	Inicialmente*	2	48	63
	Em 24 hours†	2	45	59
Fibrilação atrial	Inicialmente*	2	38		25
	Em 24 hours†	2	21	17
*Percentual de pacientes que se converteram em 90 minutos após o início da infusão. †Percent de pacientes que permaneceram em ritmo sinusal 24 horas após a dosagem.

O número de pacientes que permaneceram no ritmo de conversão ao final de 24 horas foi ligeiramente inferior aos pacientes que se converteram inicialmente, mas a diferença entre as taxas de conversão para ibutilidecompararam para placebo ainda foi estatisticamente significativa. No seguimento a longo prazo, aproximadamente 40% de todos os pacientes permaneceram livres de recorrência, geralmente com tratamento profilático crônico, 400 a 500 dias após o tratamento agudo, independentemente do método de conversão.

Pacientes com início de arritmia mais recente tiveram uma taxa de conversão mais elevada. As taxas de resposta foram de 42% e 50% para pacientes com fibrilação/flutuação atrial por menos de 30 dias nos dois estudos de eficácia, em comparação com 16% e 31% naqueles com arritmias mais crônicas.

Ibutilida foi igualmente eficaz em pacientes abaixo e acima de 65 anos de idade e em homens e mulheres. Os pacientes do sexo feminino constituíram cerca de 20% dos pacientes em estudos controlados.

Pós Cirurgia Cardíaca

Em um estudo em grupo duplo cego, paralelo, 302 pacientes com fibrilação atrial (n=201) ou flutter atrial (n=101) que ocorreram de 1 a 7 dias após a cirurgia de revascularização do miocárdio ou cirurgia valvar e duraram 1 hora a 3 dias foram randomizados para receber duas infusões de 10 minutos de placebo, ou 0,25, 0,5 ou 1 mg de fumarato de ibutilida. Entre os pacientes com flutter atrial, as taxas de conversão a 1,5 horas foram: placebo, 4%; 0,25 mg de fumarato de ibutilida, 56%; 0,5 mg de fumarato de ibutilida, 61%; e 1 mg de fumarato de ibutilida, 78%. Entre os pacientes com fibrilação atrial, as taxas de conversão em 1,5 horas foram: placebo,20%; 0,25 mg de fumarato de ibutilida, 28%; 0,5 mg de fumarato de ibutilida, 42%, e 1 mg de fumarato de ibutilida, 44%. A maioria dos pacientes (53% e 72% nos grupos de dose de 0,5-mg e 1-mg, respectivamente) convertidos em ritmo sinusal permaneceu em ritmo sinusal por 24 horas. Neste estudo, os pacientes não receberam outros medicamentos antiarrítmicos nas 24 horas seguintes à infusão de fumarato ibutilida.