A história tem lugar no cenário de muitas histórias do Rei: a cidade fictícia de Castle Rock, Maine. Girando em torno de duas famílias locais, a narrativa é intercalada com vinhetas das vidas aparentemente mundanas de vários outros residentes. Não há títulos de capítulos, mas os intervalos entre as passagens indicam quando a narrativa muda para uma perspectiva diferente.
Os Trentons da classe média mudaram-se recentemente de Nova Iorque para Castle Rock, trazendo consigo o seu filho de quatro anos, Tad. Vic Trenton descobre que sua esposa, Donna, teve recentemente um caso com um tenista chamado Steve Kemp. Em meio a essa tensão doméstica, a agência de publicidade de Vic, Ad Worx, está falhando devido a um escândalo sobre um cereal chamado Red Razberry Zingers. Vic, e seu sócio Roger Breakstone, são obrigados a viajar para fora da cidade, deixando Tad e Donna sozinhos em casa.
Os Cambers de colarinho azul, entretanto, são residentes de longa data de Castle Rock. Joe é um mecânico que domina e abusa da sua esposa, Charity, e do seu filho de 10 anos, Brett. Charity ganha um prêmio de loteria de $5.000 e usa os lucros para enganar Joe e permitir que ela leve Brett em uma viagem para visitar a irmã de Charity, Holly, em Connecticut. Joe aceita e secretamente planeja usar o tempo para fazer uma viagem de prazer a Boston com seu amigo e vizinho veterano aposentado alcoólatra, Gary Pervier.
Enquanto os Cambers se preparam para as suas respectivas viagens, o seu cão Cujo, um grande e bem-humorado São Bernardo, persegue um coelho selvagem nos campos à volta da sua casa e insere a sua cabeça na entrada de uma pequena caverna de calcário. Um morcego morde-o no nariz e infecta-o com raiva. Caridade e Brett deixam a cidade, e enquanto eles estão fora, Cujo mata Gary Pervier, e eventualmente Joe Camber também.
Donna, em casa sozinho com Tad, leva seu Ford Pinto falhado para o Cambers’ para reparos. O carro avaria-se no dooryard de Camber, e enquanto Donna tenta encontrar Joe, Cujo aparece e ataca-a. Ela volta a subir no carro quando Cujo começa a atacar. Donna e Tad estão presos em seu veículo, cujo interior se torna cada vez mais quente ao sol do verão. Durante uma tentativa de fuga, Donna é mordida no estômago e na perna, mas consegue sobreviver e escapar de volta para o carro. Ela planeja fugir para a casa, mas abandona a idéia porque teme que a porta seja trancada e que ela seja posteriormente morta por Cujo, deixando seu filho sozinho.
Vic retorna a Castle Rock após várias tentativas fracassadas de contatar Donna e fica sabendo pela polícia que Steve Kemp, o homem com quem Donna estava tendo um caso, é suspeito de saquear sua casa e possivelmente sequestrar Donna e Tad. Para explorar todas as pistas, a polícia estadual envia o xerife de Castle Rock George Bannerman para a casa dos Cambers, mas Cujo o ataca e o mata. Donna, após testemunhar o ataque e perceber que Tad corre o risco de morrer de desidratação, luta contra Cujo e o mata. Vic chega ao local com as autoridades logo depois, mas Tad já morreu de desidratação e de insolação. Donna é levada ao hospital, e a cabeça de Cujo é retirada para uma biópsia para verificar se há raiva antes da cremação de seus restos.
O romance termina vários meses depois com as famílias Trenton e Camber tentando seguir em frente com suas vidas. Donna completou seu tratamento para a Raiva e seu casamento com Vic sobreviveu. A caridade dá a Brett um novo cachorro vacinado, chamado Willie. Um pós-escrito diz que o buraco em que Cujo perseguiu o coelho não foi descoberto. Também lembra ao leitor que Cujo era um bom cão que sempre tentou manter seus donos felizes, mas a raiva o levou à violência.