Study Oversight
O estudo foi conduzido e monitorado de acordo com a Declaração de Helsinque, diretrizes de Boas Práticas Clínicas, e é relatado com fidelidade ao protocolo e plano de análise estatística incluído no protocolo14 disponível com o texto completo deste artigo no NEJM.org. O Conselho de Pesquisa em Saúde da Nova Zelândia financiou o estudo, incluindo o reembolso do Quitline, que foi contratado para recrutar participantes. A Cytisine foi fornecida sem custos pelo fabricante, Sopharma. O conselho de pesquisa, Sopharma, e a Extab Corporation não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, na coleta, análise ou interpretação dos dados, ou na redação do relatório para publicação. O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética Multi-Regiões da Nova Zelândia e pelo Comitê Permanente de Ensaios Terapêuticos. Todos os participantes deram o seu consentimento informado oral. Todos os autores estiveram envolvidos no desenho e condução do estudo e na redação do manuscrito. O primeiro e segundo autores supervisionaram a condução do estudo, o sétimo autor realizou todas as análises estatísticas, e o primeiro autor supervisionou a redação do manuscrito.
Participantes
Este estudo em grupo paralelo, randomizado, controlado e não-inferioritário foi conduzido na Nova Zelândia.14 A primeira randomização foi conduzida em 29 de março de 2011, e o último acompanhamento ocorreu em 4 de fevereiro de 2013. Os fumantes foram recrutados através da Linha Nacional de Paralisação da Nova Zelândia. Para serem incluídos no estudo, os participantes tinham de ter pelo menos 18 anos de idade, fumar diariamente e estar motivados para deixar de fumar. Os potenciais participantes foram excluídos se estavam grávidas ou a amamentar, se estavam a tomar medicação para a cessação do tabagismo, se estavam inscritos noutro programa ou estudo de cessação, se tinham feocromocitoma auto-relatado, se tinham uma tensão arterial sistólica acima dos 150 mm Hg, uma tensão arterial diastólica acima dos 100 mm Hg, ou ambos, se tinham esquizofrenia, ou se tinham tido um evento cardiovascular auto-relatado nas 2 semanas anteriores à inscrição no estudo.
Randomização
Participantes elegíveis que tinham chamado a linha de saída foram alocados aleatoriamente, por computador, para a terapia de reposição de nicotina ou cistina na proporção de 1:1. A randomização foi estratificada com o uso da minimização de acordo com sexo, etnia (Maori, Pacific Islander, ou não-Maori e não-Pacific Islander), e dependência de cigarros, que foi determinada por meio do Teste Fagerström de Dependência de Cigarros, no qual os fumantes foram designados para um de dois grupos: aqueles com escores de 5 ou menores, indicando menor dependência, e aqueles com escores maiores que 5, indicando maior dependência.15,16 Os participantes e pesquisadores que coletaram dados de resultados estavam cientes da alocação do tratamento.
Procedimentos
Foram oferecidos a todos os participantes suporte comportamental telefônico de baixa intensidade (uma média de três chamadas de 10 a 15 minutos cada, dos conselheiros da Quitline, durante um período de 8 semanas). Os participantes designados para a terapia de reposição de nicotina receberam vales da Quitline que eram resgatáveis de farmácias comunitárias para adesivos de nicotina (em doses de 7 mg, 14 mg ou 21 mg) e para chicletes (2 mg ou 4 mg) ou pastilhas elásticas (1 mg ou 2 mg) ou ambos, a um custo de NZ$3 por um fornecimento de 8 semanas de cada item (o equivalente a 2 euros, ou aproximadamente $2,50 em dólares americanos). O tipo e a força da terapia de reposição de nicotina foram determinados pelos conselheiros do Quitline, de acordo com as diretrizes nacionais de cessação do fumo17 e a preferência dos participantes. O grupo de citisina recebeu um curso de 25 dias de comprimidos por mensageiro e foi solicitado a reduzir o tabagismo em seu próprio ritmo durante os primeiros 4 dias de tratamento, de modo que eles não estivessem fumando nada até o 5º dia (ou seja, sua “data de abandono”). Os participantes seguiram o esquema de dosagem recomendado pelo fabricante: dias 1 a 3, um comprimido a cada 2 horas até o dia de despertar (até seis comprimidos por dia); dias 4 a 12, um comprimido a cada 2,5 horas (até cinco comprimidos por dia); dias 13 a 16, um comprimido a cada 3 horas (até quatro comprimidos por dia); dias 17 a 20, um comprimido a cada 4 a 5 horas (três comprimidos por dia); e dias 21 a 25, um comprimido a cada 6 horas (dois comprimidos por dia). Os participantes do grupo de citisina também receberam os vales para a terapia de reposição de nicotina enviados aos participantes do grupo de terapia de reposição de nicotina. Foi-lhes pedido que tomassem os comprimidos de citisina durante 25 dias. Se eles não tivessem parado de fumar até aquele momento, ou se eles precisassem de apoio contínuo para se absterem de fumar após aquele tempo, eles deveriam resgatar os vouchers para a terapia de reposição de nicotina.
Na linha de base, foram coletados dados sobre demografia, histórico de tabagismo, medicação concomitante, motivação para parar de fumar (com pontuação de 1 indicando motivação muito baixa e pontuação de 5 indicando motivação muito alta), sintomas de abstinência e vontade de fumar (ambos avaliados com a Escala de Humor e Sintomas Físicos, com sintomas classificados em uma escala de 1 a 5, com 1 indicando nenhum e 5 o mais grave, e o desejo de fumar pontuado em uma escala de 0 a 10, com pontuações mais altas indicando maior força do desejo de fumar e maior duração desses desejos,18 o uso de álcool (avaliado com o Teste de Identificação dos Transtornos do Uso de Álcool , classificado em uma escala de 0 a 12, com pontuações mais altas indicando maior risco de dependência do álcool),19 e a satisfação com o fumo (avaliado com o Questionário de Avaliação de Cigarros modificado, que incluiu 12 subescalas; em cada subescala, uma pontuação de 1 indicava não estar nada satisfeito e uma pontuação de 7 indicava estar extremamente satisfeito).20
O resultado primário foi a abstinência contínua do tabagismo (abstinência auto-relatada desde o dia do abandono do cigarro, com um total de cinco cigarros ou menos,21 inclusive durante os 7 dias anteriores) 1 mês após o dia do abandono do cigarro. Os resultados secundários avaliados com 1 semana e 1, 2 e 6 meses após o dia do abandono do tabagismo foram a adesão ao tratamento auto-relatado (número total de comprimidos de cistina tomados ou o tipo, força e quantidade de terapia de reposição de nicotina utilizada); uso de álcool19; motivação para parar de fumar; sintomas de abstinência do tabaco; e a força dos impulsos para fumar e a duração desses impulsos18; prevalência de 7 dias para abstinência (sem cigarros, nem uma única passa, nos 7 dias anteriores)21; abstinência contínua; satisfação com o tabagismo20; medicação concomitante; e, se ainda fumar, data de retorno ao tabagismo diário e o número de cigarros fumados por dia. Eventos adversos auto-relatados foram registrados a cada chamada de acompanhamento, codificados de acordo com a Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas de Saúde Relacionados, Décima Revisão, Modificação Australiana e classificados por um médico como não graves ou graves (definidos como morte, risco de vida, hospitalização ou de outra forma medicamente importante) e de acordo com a gravidade (leve – consciência do evento, mas facilmente tolerado; moderado – desconforto extensivo o suficiente para causar alguma interferência na atividade habitual; ou severo – incapacidade de realizar a atividade habitual). Todos os eventos adversos foram revistos por um comitê independente de segurança de dados e monitoramento. Com 1 semana e 1 mês também perguntamos aos participantes do grupo de citosina se eles recomendariam a citosina como um auxiliar de parada.
Análise Estatística
Para nossa amostra de 1310 pessoas (655 por grupo), assumimos uma perda de 20% para acompanhamento e um poder de 90% no nível de significância unilateral de 0,025 (o equivalente a um nível de significância bilateral de 0,05) para detectar uma diferença de 5% nas taxas de desistência de 1 mês entre os grupos. A taxa de desistência em 1 mês no grupo com citisina foi suposta em 55%, a meio caminho entre a estimativa de 60% para a vareniclina8 e 50% para a terapia de reposição de nicotina.22 Uma margem de diferença de não-inferioridade entre as proporções do grupo foi estabelecida em 5%.
Análises foram realizadas com SAS Software, versão 9.3 (SAS Institute), e foram guiadas por um plano pré-estabelecido. A não-inferioridade para o desfecho primário foi avaliada observando-se se o limite inferior dos intervalos de confiança de 95% para a diferença de risco nas taxas de desistência entre os grupos estava acima do limite de não-inferioridade de -5. As análises primárias foram realizadas com base na intenção de tratamento (os participantes para os quais faltaram resultados foram assumidos como fumantes). Caso a não-inferioridade fosse evidente, a avaliação para saber se a citisina tinha eficácia superior à da terapia de reposição de nicotina foi realizada de acordo com a mesma abordagem, mas foi comparada com uma diferença zero. As análises por protocolo excluíram participantes que tinham dados em falta há 1 mês ou que tinham violações importantes do protocolo (por exemplo, morte, gravidez, retirada do estudo, perda para acompanhamento, ou não cumprimento). A conformidade no grupo de citisina foi definida como tendo tomado 80% ou mais do número necessário de comprimidos no prazo de 1 mês após a data de saída (ou seja, 80 comprimidos ou mais). A conformidade no grupo de terapia de reposição de nicotina foi definida como tendo usado terapia de reposição de nicotina tanto na 1 semana como no 1 mês após a data de saída. Os participantes com dados em falta foram assumidos como não cumprindo com o regime de estudo. Também foi realizada uma análise completa dos casos, e foram calculadas as taxas de desistência, risco relativo, diferença de risco e o número necessário para o tratamento. Os grupos de tratamento foram comparados com o uso de testes de qui-quadrado e modelagem de regressão logística não ajustada e ajustada (ajuste para fatores de minimização e educação).
Em análises de subgrupos pré-definidos, a consistência dos efeitos foi avaliada com testes de heterogeneidade para o desfecho primário de acordo com a etnia (Maori vs. não-Maori), idade (<40 anos de idade vs. ≥40 anos de idade), sexo e nível de educação (<12 anos de escolaridade ou sem qualificação vs. ≥12 anos de escolaridade), tipo de cigarro fumado (apenas de fábrica, apenas roll-your-own, ou apenas de fábrica e roll-your-own), e pontuação de base AUDIT-C (alta vs. baixa). Análises de subgrupos pós-hoc para o resultado primário foram realizadas de acordo com o nível básico de dependência do cigarro e uso da terapia de reposição de nicotina nos 12 meses anteriores. A mudança da linha de base nos sintomas da abstinência do tabaco (para abstêmios), na pontuação AUDIT-C e no número de cigarros fumados por dia ao longo do tempo foi avaliada por meio de medidas repetidas – modelos mistos ajustados para o valor da linha de base. As curvas de Kaplan-Meier, o teste de log rank e a análise de regressão proporcional dos riscos de Cox foram usados para medir o tempo até o primeiro lapso da data de abandono (retorno ao tabagismo diário).