Em 1990, DB Sweeney estrelou como Treplev na adaptação contemporânea de Jeff Cohen do clássico de Anton Chekhov The Seagull em um minúsculo teatro Off Off Broadway (o Centro de Artes RAPP) no bairro da cidade do Alfabeto, em Nova York. Sua co-estrela foi uma Laura Linney, então desconhecida, fazendo sua estréia no palco de Nova York como Nina. O New York Times chamou a performance de Sweeney de “ousada e excitante”.
Sweeney guest-starred na série de televisão “The Edge of Night” e “Spenser”: Para a Hire. Nos filmes, ele interpretou Jackie Willow, um soldado da era Vietnamita, em Francis Ford Coppola’s Gardens of Stone (1987), o navegador 1º tenente Phil Lowenthal em Memphis Belle (1990), e Travis Walton em Fire in the Sky (1993). Ele também jogou o ex-jogador de hóquei no gelo Doug Dorsey em The Cutting Edge (1992), Shoeless Joe Jackson em Eight Men Out (1988), e Dish Boggett em Lonesome Dove (1989).
Ele foi membro regular do elenco no C-16 de 1997 a 1998.
Depois de dar voz Iguanodon Aladar no filme de animação da Disney de 2000, Dinosaur, Sweeney estrelou em Life as We Know It como Michael Whitman (2004-2005).
Sweeney estrelou várias séries de televisão, incluindo House (2006) como Crandall, um ex-companheiro de banda do Dr. Gregory House; Jericho como John Goetz, empregado de um empreiteiro militar privado (2006-2008); Castle como detetive de Los Angeles (2011), e muito mais. Ele interpretou o agente especial Morris do FBI em The Closer and Major Crimes. Ele também teve papéis recorrentes como U.S. Marshal Sam Kassmeyer, designado para proteger Haley e Jack Hotchner em Criminal Minds (2009); como Peter Emory na temporada 1 de Crash (2008); e como Carter em The Event (2010).
Ele é atualmente o artista voice-over da OWN: Oprah Winfrey Network, e seu grande corpo de trabalho de voiceover inclui três temporadas da Fox Sports Net’s Beyond the Glory e da National Geographic Television’s Ice Pilots. As campanhas publicitárias anteriores incluem Bud Light, Lincoln cars, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball e Coca-Cola.
Sweeney joga com o Capitão John Trent na série web de terror Universal Dead. No final de junho de 2010, foi anunciado que Universal Dead será transformado em um longa-metragem.
Um apoiador do exército americano, Sweeney fundou um site, lettersfromhollywood.army.mil, para receber mensagens de apoio ao serviço militar ativo e aposentado. Ele fez várias visitas ao Oriente Médio e Europa para visitar com membros de serviço. Em 4 de maio de 2008, Sweeney voou com o esquadrão de helicópteros HMM-364, “The World Famous Purple Foxes”, em um CH-46E enquanto estava no Iraque visitando com membros de serviço e promovendo seu novo filme, Two Tickets to Paradise.
Em 2012, Sweeney deu voz ao Avatar Aang adulto em The Legend of Korra, a série sequencial de Avatar: The Last Airbender. Ele atualmente narra a série de reality television televisions Mountain Men.