Antes das exposições, o terapeuta ajuda os pacientes a identificar situações que eles evitam bem como comportamentos subtis (ou seja, comportamentos de segurança) em que se envolvem para aliviar a sua angústia. Geralmente acredita-se que os indivíduos desenvolvem medos específicos devido a condicionamentos que ocorrem num determinado contexto; por sua vez, estes generalizam-se a outros contextos. O indivíduo tende a evitar a situação temida devido à falsa crença de que a situação é perigosa ou incontrolável. Presume-se que o evitar é manter o medo, assim como esta falsa crença. Durante a terapia de exposição, os pacientes entram sistematicamente em situações que provocam ansiedade até que haja uma redução significativa na resposta à ansiedade devido à aprendizagem da extinção.4 Além disso, as exposições servem como experimentos comportamentais destinados a testar a validade dos conhecimentos mal adaptados e dos resultados temidos. Ao modificar esses cognitivos mal adaptados, o sofrimento emocional e o envolvimento em comportamentos mal adaptados diminuirão, e o indivíduo poderá aprender uma nova memória segura associada ao estímulo ou contexto previamente temido.
Apesar da eficácia superior da TCC, ainda há espaço considerável para melhorias.5 Os pesquisadores suplementaram a TCC com farmacoterapias redutoras da ansiedade, já que alguns indivíduos não melhoram – ou melhoram o suficiente – apenas com a exposição. Contudo, o aumento da exposição com medicamentos ansiolíticos tem resultado em um pequeno sucesso. Além disso, estas estratégias de aumento podem resultar em resultados de tratamento menos bem sucedidos, uma vez que os indivíduos podem atribuir os ganhos do tratamento à medicação e não ao seu próprio esforço, prejudicando assim a auto-eficácia. Abordagens mais recentes têm se concentrado no fortalecimento da educação em TBC, utilizando a farmacoterapia que afeta a neurobiologia implicada nos processos de extinção do medo.6 Esta abordagem tem como objetivo melhorar os processos de memória subjacentes à extinção.
D-Cycloserine as Treatment Adjunct
O medo da extinção é uma área primordial de pesquisa na literatura da ansiedade, uma vez que os pesquisadores continuam a investigar formas novas e eficazes de reduzir a saliência de memórias angustiantes e substituí-las por memórias mais neutras. Um desses caminhos, o receptor N-metil-D-aspartate (NMDA) na amígdala basolateral, é conhecido por desempenhar um papel importante no controle da plasticidade neural e da memória. Pesquisas recentes sugerem que a atividade do NMDA medeia a extinção do medo.7 Como tal, um composto conhecido como d-cycloserine (DCS) tem demonstrado aumentar a aprendizagem da extinção, servindo como agonista parcial do NMDA.8
Porque o DCS tem sido usado há muito tempo como medicamento antibiótico para o tratamento da tuberculose em doses altas por um período de tempo prolongado, ele pode ser administrado com segurança como um melhorador cognitivo em terapias de exposição para distúrbios de ansiedade em doses muito mais baixas por um período de tempo muito mais curto. Assim, um vasto conjunto de pesquisas concentra-se na tradução dos achados pré-clínicos básicos da neurociência sobre a SDCD em ensaios clínicos com humanos diagnosticados com uma grande variedade de distúrbios de ansiedade.3
Eficácia da SDCD
O primeiro ensaio de SDCD em humanos como estratégia de aumento da exposição em pacientes com ansiedade produziu resultados promissores.9 Os efeitos de uma única dose de SDCD tomada antes das sessões de exposição por pacientes com acrofobia foram examinados. Os resultados revelaram que a SCD aumentou significativamente a aprendizagem da extinção após as 2 sessões de tratamento agudo e aos 3 meses de seguimento. Os pacientes aleatoriamente atribuídos à condição de SCD subsequentemente relataram menos evitação de altura em suas atividades diárias após a conclusão do estudo. Portanto, a SCD pareceu melhorar a memória de experiências de exposição bem sucedidas e influenciar a vontade subsequente de enfrentar situações de medo. Este estudo promissor levou a mais uma linha de pesquisa que visava elucidar os possíveis efeitos de melhora da SCD em vários transtornos de ansiedade.
Estudos subseqüentes do nosso grupo sobre transtorno de ansiedade social e transtorno de pânico encontraram resultados igualmente bem-sucedidos para a SCD como estratégia de aumento.10 Outros estudos, entretanto, apresentaram efeitos nulos.11 De particular interesse e preocupação foi 1 estudo com transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Ele descobriu que pacientes que receberam SCD relataram mais sintomas no pós-tratamento do que aqueles que receberam placebo.12 Como será discutido mais adiante neste artigo, este estudo sugere que a SCD também pode aumentar a reconsolidação da memória do medo e, portanto, pode produzir efeitos contra-terapêuticos sob certas circunstâncias.
Estes estudos revelaram os complexos efeitos terapêuticos e contra-terapêuticos da SCD. Os 3 principais achados da literatura devem ser cuidadosamente considerados quando se utiliza a SCD em terapia de exposição: (1) Efeito da dose e tempo de administração; (2) SCD como acelerador da resposta precoce ao tratamento; (3) Condições específicas nas quais a SCD pode levar ao medo de reconsolidação e piorar os sintomas.
Efeito da dose e tempo de administração
Dose e tempo de administração poderiam explicar os achados inconsistentes de estudos anteriores. Os resultados de vários estudos com animais e humanos sugerem que a SCD só mostra o efeito de aumento da extinção quando administrada em dosagem baixa (por exemplo, 50 mg) e isolada (ou seja, aguda), mas não quando administrada cronicamente (ou seja, repetidamente durante um longo período de tempo).7
Timulação é outra questão importante. O pico dos níveis sanguíneos de DCS são tipicamente evidentes 4 a 6 horas após a ingestão. Processos de aprendizagem de extinção geralmente acontecem no final de uma sessão de exposição. Portanto, é provável que o DCS seja mais eficaz quando administrado 1 a 2 horas antes de uma sessão de exposição. De facto, estudos demonstraram que a administração de SCD 1 a 2 horas antes da exposição alcançou maiores efeitos do que estudos de administração de SCD várias horas antes da exposição.13 Estes resultados sugerem uma janela terapêutica bastante estreita de SCD, uma vez que parece que a SCD precisa de ser administrada agudamente e em pequenas doses aproximadamente 1 a 2 horas antes das exposições.
SCD como um Acelerador de Respostas de Tratamento Precoce
Reino do que visando directamente a ansiedade, a SCD é usada para melhorar a consolidação da aprendizagem terapêutica oferecida pela TCC. Como a SCD é um melhorador cognitivo, era razoável esperar que a SCD fortalecesse os benefícios da TCC através de uma aprendizagem mais rápida. Estudos que examinaram a aplicação da SCD para distúrbio obsessivo-compulsivo (TCC) revelaram que a SCD tinha um efeito atenuado com as administrações subseqüentes.14 Estes resultados forneceram as primeiras dicas de que a SCD age principalmente acelerando a resposta ao tratamento na parte inicial da terapia.
Outras vezes, com sessões de exposição repetidas, estudos revelaram que a exposição isolada pode eventualmente mostrar efeitos similares aos efeitos iniciais do aumento da SCD. Este aparente efeito de recuperação também foi demonstrado em modelos animais e ensaios em humanos para distúrbios de ansiedade social, agorafobia e distúrbios de pânico.15 Embora estes estudos não tenham mostrado uma vantagem no final do tratamento em termos de resposta ou taxas de remissão para o SCD, uma resposta mais rápida ao tratamento pode ter efeitos de longo alcance. Por exemplo, uma rápida redução na angústia e incapacidade está ligada a uma menor taxa de desistência, pois os ganhos com o tratamento são realizados mais rapidamente.11,14
Possivel Reconsolidação do Medo
Os resultados mistos da eficácia do SCD podem ser parcialmente explicados pelo fato de que o SCD pode não apenas aumentar a aprendizagem da extinção do medo, mas também a reconsolidação da memória do medo, ou a estabilização de uma memória relacionada ao medo após a aquisição inicial do medo.16,17 Por exemplo, descobrimos em um estudo que o DCS pode realmente piorar os sintomas ao melhorar a reconsolidação da memória do medo quando o tratamento termina com o indivíduo em um estado de medo elevado.6 Uma vez que o SCD tem a capacidade de consolidar tanto os processos de extinção como de reconsolidação, pode ser vital assegurar que a aprendizagem da extinção seja o processo predominante que ocorre durante as sessões de SCD que são implementadas.
Administração de SCD pós-sessão só aumentou as sessões de exposição quando as sessões de exposição foram consideradas bem sucedidas e terminaram com baixos níveis de medo.18 Consequentemente, a administração de aprendizagem pós-secção de SCD e judiciosamente (apenas após as sessões em que a aprendizagem pós extinção é evidente) pode prevenir efeitos potencialmente deletérios do SCD. Além disso, o medo pós-tratamento (ao invés de uma mudança no medo) deve ser usado como um índice para prever os efeitos de aumento da SCD.
Pensamentos conclusivos
Avidência para a SCD como uma estratégia de aumento da TCC para distúrbios de ansiedade tem sido promissora, graças a pequenos testes controlados por placebo através dos distúrbios de ansiedade. No entanto, à medida que a investigação sobre o aumento do SCD evoluiu para protocolos mais diversos e grandes ensaios multicêntricos, o tamanho do efeito em seu benefício começou a vacilar.6 Estudos subsequentes e um exame mais atento dos dados existentes lançam luz sobre o mecanismo do SCD como um melhorador cognitivo na terapia de exposição. Estes estudos revelaram importantes moderadores para o uso do SCD e orientações para uma utilização precisa e eficaz. Há pesquisas em curso para determinar se o SCD pode ser aplicado ao TCC que não se baseie apenas em intervenções de exposição. Estes tipos de tratamentos incluem a exposição a desordens de uso de substâncias,19 exposição a alimentos temidos e restauração de peso em desordens alimentares, reestruturação cognitiva para depressão, e terapia de re-escrita imaginária para TEPT. Estudos futuros são necessários para confirmar os efeitos de aumento e para explorar se, tal como a aplicação de SCD a distúrbios de ansiedade, se justifica o uso criterioso de SCD.
Uma meta-análise individual recente ao nível dos participantes lançou luz adicional sobre o uso de SCD para a terapia de comportamento cognitivo baseado na exposição.8 Mataix-Cols et al meta-analysis revelaram que os SCD tiveram um pequeno mas significativo efeito de aumento no pós-tratamento, com apoio misto para a manutenção dos seus efeitos no acompanhamento. É importante notar que os resultados revelaram uma diminuição significativa no efeito de aumento da SCD ao longo do período abrangido pela meta-análise (21 estudos publicados ao longo de um período de 14 anos). Numa reanálise desta meta-análise, Rosenfield et al.20 examinaram possíveis explicações do aparente efeito decrescente e forneceram importantes sugestões concretas para a dosagem e tempo de dose.20 Os dados indicaram que os participantes poderiam beneficiar mais de cerca de 9 doses de SCD, e de administrar as doses mais de 60 minutos antes da exposição. Além disso, a dose recomendada é de 50 mg, uma vez que os dados não suportaram uma melhor eficácia para doses superiores a 50 mg. A otimização da administração de SDCD pode alcançar resultados substancialmente melhores de tratamento.
Além das importantes implicações clínicas da literatura sobre SDCD, é um excelente exemplo de pesquisa translacional da neurociência para a ciência clínica que traduz diretamente os resultados de estudos em animais para ensaios clínicos em humanos. Esperamos que ao invés de simplesmente combinar estratégias de tratamento, que visam um efeito cumulativo, a pesquisa futura continue a se concentrar em elucidar as circunstâncias específicas nas quais as aplicações clínicas (novas e tradicionais) podem (ou não) ser bem sucedidas. Isto pode permitir aos clínicos adaptar os tratamentos de forma precisa para alcançar os melhores resultados possíveis para os seus pacientes.
Ms Moskow é um clínico externo no McLean Hospital/Harvard Medical School Psychology e um estudante do terceiro ano de doutorado na Universidade de Boston. O Dr Snir é psicólogo clínico e pesquisador pós-doutorando na Universidade de Boston. O Dr Hofmann é professor de psicologia no Departamento de Psicologia da Universidade de Boston, onde dirige o Laboratório de Pesquisa em Psicoterapia e Emoção. O Dr Hofmann recebe apoio financeiro da Fundação Alexander von Humboldt (como parte do Prêmio Humboldt), NIH/NCCIH (R01AT007257), NIH/NIMH (R01MH099021, U01MH108168), e da Iniciativa Científica da Fundação James S. McDonnell para a Compreensão do Reconhecimento Humano – Iniciativa Especial. Ele recebe remuneração por seu trabalho como editor da SpringerNature e da Association for Psychological Science, e como consultor da Palo Alto Health Sciences Otsuka Pharmaceuticals, e por seu trabalho como Especialista em Assuntos Temáticos de John Wiley & Sons, Inc. e SilverCloud Health, Inc. Ele também recebe royalties e pagamentos por seu trabalho editorial de várias editoras.
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