FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Dalbavancin é um medicamento antibacteriano .
Farmacodinâmica
Atividade antibacteriana da dalbavancina parece estar relacionada com a razão entre a área sob a curva concentração-tempo e a concentração inibitória mínima (AUC/MIC) para Staphylococcus aureus baseada em modelos de infecção animal. Uma análise de exposição-resposta de um único estudo em pacientes internados com infecções complicadas da pele e da estrutura cutânea suporta o regime de duas doses .
Electrofisiologia Cardíaca
Num estudo QT/QTc randomizado, positivo e placebo-controlado, completo, 200 indivíduos saudáveis receberam dalbavancina 1000 mg IV,dalbavancina 1500 mg IV, moxifloxacina oral 400 mg, ou placebo. Nem a dalbavancina 1000 mg nem a dalbavancina 1500 mg tiveram qualquer efeito adverso clinicamente relevante na repolarização cardíaca.
Farmacocinética
Parâmetros farmacocinéticos da dalbavancina foram caracterizados em indivíduos saudáveis, pacientes e populações específicas.Os parâmetros farmacocinéticos após a administração de doses intravenosas únicas de 1000mg e 1500 mg foram como mostrado na Tabela 4. Os parâmetros farmacocinéticos da dalbavancina podem ser descritos utilizando um modelo de três compartimentos.
Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos da dalbavancina em indivíduos saudáveis
Em indivíduos saudáveis, a dalbavancina AUC0-24h e a Cmax aumentaram proporcionalmente à dose após doses individuais de dalbavancina intravenosa variando de 140 mg a 1500 mg, indicando farmacocinética linear.
O perfil médio do tempo de concentração plasmática fordalbavancina seguindo o regime de duas doses recomendado de 1000 mg seguido uma semana depois por 500 mg é mostrado na Figura 2.
Figura 2: Média (± desvio padrão) das concentrações de dalbavancinplasma versus tempo em indivíduos saudáveis (n=10) após administração IV durante 30 minutos de 1000 mg de dalbavancin (Dia 1) e 500 mgdalbavancin (Dia 8).
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Não foi observado acúmulo aparente de dalbavancina após múltiplas infusões EV administradas uma vez por semana por até oito semanas, com 1000 mg no Dia 1 seguido de até sete doses semanais de 500 mg, em indivíduos saudáveis com função renal normal.
Distribuição
Dalbavancina é reversivelmente ligada a proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina. A ligação da dalbavancina à proteína plasmática é de aproximadamente 93% e não é alterada em função da concentração de drogas, da insuficiência renal ou do comprometimento hepático. As concentrações médias de dalbavancina-retinida no líquido bolha cutâneo permanecem acima de 30 mg/L até 7 dias (aproximadamente146 horas) após a dose, após 1000 mg IV de dalbavancina. A relação média daAUC0-144 hrs no fluido bolha cutâneo/AUC0-144 hrs no plasma é de 0,60 (intervalo 0,44 a 0,64).
Metabolismo
Estudos in vitro usando enzimas microssomais humanas e hepatócitos indicam que a dalbavancina não é um substrato, inibidor ou indutor de isoenzimas CYP450. Um metabolito menor de dalbavancina (hidroxi-dalbavancina) tem sido observado na urina de sujeitos saudáveis. Concentrações quantificáveis do metabolito da dalbavancina não foram observadas no plasma humano (limite inferior de quantificação = 0,4 μg/mL) .
Excreção
A administração subsequente de uma dose única de 1000 mg em indivíduos saudáveis, 20% da dose foi excretada nas fezes até 70 dias pós-dose. Uma média de 33% da dose administrada de dalbavancina foi excretada inurina como dalbavancina inalterada e aproximadamente 12% da dose administrada foi excretada na urina como o metabolito hidroxi-dalbavancina até 42 dias de dose.
Populações específicas
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Imparidade renal: A farmacocinética da dalbavancina foi avaliada em 28 indivíduos com diferentes graus de comprometimento renal e em 15 indivíduos com função renal normal.
Segundo uma dose única de 500 mg ou 1000 mg de dalbavancina, o clearance plasmático médio (CLT) foi reduzido em 11%, 35% e 47% em indivíduos com função renal normal (CLCR 50 a 79 ml/min), moderada (CLCR 30 a 49 ml/min) e grave (CLCR lessthan 30 ml/min), respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal. A significância clínica da diminuição do plasmaCLT médio e o aumento associado da AUC0-∞ observado nesses estudos farmacocinéticos de dalbavancina em indivíduos com comprometimento renal grave não foi estabelecida .
Não é necessário ajuste da dosagem para pacientes com CLCR maior que 30 mL/min ou pacientes recebendo hemodiálise. O regime recomendado para fordalbavancina em pacientes com insuficiência renal grave que não estão recebendo hemodiálise programada regularmente é de 1125 mg, administrado em dose única, ou 750 mg seguido, uma semana depois, de 375 mg.
Parâmetros farmacocinéticos da Dalbavancina em indivíduos com doença renal em estágio final recebendo hemodiálise programada regularmente (três vezes/semana) são semelhantes aos observados em indivíduos com comprometimento renal leve a moderado, e menos de 6% de uma dose administrada é removida após três horas de hemodiálise.
Por isso, nenhum ajuste de dosagem é recomendado para pacientes que recebem regularmente hemodiálise programada, e dalbavancin pode ser administrada sem considerar o tempo de hemodiálise nesses pacientes .
Imparidade hepática: A farmacocinética da dalbavancina foi avaliada em 17 indivíduos com deficiência hepática leve, moderada ou grave (Child-Pugh classe A, B ou C) e comparada com aqueles em indivíduos saudáveis não hemodiálicos com função hepática normal. A média da AUC0-336 h foi alterada em indivíduos com comprometimento hepático leve em comparação com indivíduos com função hepática normal; entretanto, a média da AUC0-336 h diminuiu 28% e 31% em indivíduos com comprometimento hepático moderado e grave, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal. A significância clínica da AUC0-336 h em indivíduos com função hepática moderada e grave é desconhecida.
Não é recomendado ajuste de dosagem para pacientes com comprometimento hepático leve. Deve-se ter cuidado ao prescrever bavancina para pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave, pois não há dados disponíveis para determinar a dosagem apropriada.
Gênero: Não foram observadas diferenças clinicamente significativas de gênero na farmacocinética da dalbavancina, nem em indivíduos saudáveis, nem em pacientes com infecções. Nenhum ajuste de dosagem é recomendado com base no sexo.
Pacientes geriátricos: Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do dalbavancin em pacientes com infecções. Nenhum ajuste de dosagem é recomendado com base apenas na idade.
Pacientes pediátricos: A farmacocinética da dalbavancina em populações pediátricas <12 anos de idade não foram estabelecidos.
Interações Drogas
Estudos não clínicos demonstraram que a dalbavancina não é substrato, inibidor ou indutor de isoenzimas de CYP450. Em uma análise demográfica farmacocinética, a farmacocinética da dalbavancina não foi afetada pela co-administração com substratos, indutores ou inibidores conhecidos de CYP450, nem por medicações individuais incluindo acetaminofen, aztreonam, fentanil,metronidazol, furosemida, inibidores da bomba de prótons (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol), midazolam, e sinvastatina.
Microbiologia
Mecanismo de Ação
Dalbavancina, um lipoglicopéptido semi-sintético, interfere com a síntese da parede celular ligando-se ao terminal D-alanil-D-alanina do pentapéptido de talo no peptidoglicano da parede celular nascente, evitando assim a ligação cruzada. A Dalbavancina é bactericida in vitro contra Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes em concentrações semelhantes àquelas mantidas através de tratamento em humanos tratados de acordo com a dosagem recomendada.
Mecanismo de Resistência
O desenvolvimento de isolados bacterianos resistentes à todalbavancina não foi observado, nem in vitro, nem em estudos utilizando a passagem de série, nem em experiências de infecção animal.
Interacção com outros antimicrobianos
Quando testada in vitro, a dalbavancina demonstrou interacções sinergéticas com oxacilina e não demonstrou interacções orsinérgicas antagónicas com qualquer um dos seguintes agentes antibacterianos de classes variadas: gentamicina, vancomicina, levofloxacina, clindamicina, quinupristina/dalfopristina, linezolida, aztreonam, rifampicina ou daptomicina. O significado clínico destes achados in vitro é desconhecido.
Dalbavancina demonstrou ser activa contra os microrganismos seguintes, tanto in vitro como em infecções clínicas .
Bactérias Gram-positivas
Staphylococcus aureus (incluindo isolados resistentes à meticilina)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus anginosus group (incluindo S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Enterococcus faecalis (apenas os isolados sensíveis à vancomicina)
Os seguintes dados in vitro estão disponíveis, mas o seu significado clínico é desconhecido. Além disso, pelo menos 90% dos organismos das seguintes bactérias apresentam uma concentração inibitória mínima (MIC) in vitro inferior ou igual ao ponto de quebra susceptível à dalbavancina de 0,25 mcg/mL. No entanto, a segurança e eficácia da dalbavancina no tratamento de infecções clínicas devido a estas bactérias não foram estabelecidas em ensaios clínicos adequados bem controlados.
Bactérias Gram-positivas
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptibleisolates only)
Métodos de teste de susceptibilidade
Quando disponíveis, o laboratório de microbiologia clínica deve fornecer os resultados dos testes de susceptibilidade in vitro dos produtos antimicrobianos utilizados nos hospitais residentes aos relatórios médicos asféricos que descrevem o perfil de susceptibilidade dos patógenos nosocomiais e adquiridos pela comunidade. Esses relatórios devem auxiliar o médico na seleção de um medicamento antibacteriano para tratamento.
Técnicas de diluição
Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas (CDMs). Estas MICs fornecem estimativas da sensibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. As MICs devem ser determinadas usando um método de teste padronizado.1,2 Ao determinar as MICs de polissorbavancina, polisorbato-80 (P-80), deve ser adicionado a uma concentração final de 0,002% nas bandejas de microtitulação recém-preparadas ou congeladas. Os valores de MIC devem ser interpretados de acordo com os critérios fornecidos na Tabela 5.
Técnicas de difusão
Discos de Dalbavancin para testes de susceptibilidade de difusão não estão disponíveis. A difusão em disco não é um método confiável para determinar a atividade invitro do dalbavancin.
Tabela 5: Teste de Susceptibilidade Critérios Interpretativos para Dalbavancin
| Patógeno | MIC (mcg/mL)a | Diâmetro da zona (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Staphylococcus aureus (incluindo meticilina…isolados resistentes) | ≤ 0.25 | — | — | — | —- | —- |
| Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, e Streptococcus anginosus group | ≤ 0.25 | — | — | — | —- | —- |
| Enterococcus faecalis (apenas isolados com vancomicina susceptível) | ≤0.25 | — | — | —-7139> | —- | —- |
| a A actual ausência de dados sobre resistantisolados exclui a definição de qualquer outra categoria que não “Susceptível”.Os isolados que produzem resultados de testes diferentes de “Susceptível” devem ser testados novamente, e se o resultado for confirmado, o isolado deve ser submetido a um referencelaboratório para testes adicionais. | ||||||
Um relatório de “Susceptível” indica que o agente antibacteriano é susceptível de inibir o crescimento do patógeno se o composto antibacteriano atingir as concentrações necessárias para inibir o crescimento do patógeno.
Controle de Qualidade
Procedimentos de teste de susceptibilidade padronizados requerem o uso de controles laboratoriais para monitorar e assegurar a precisão e precisão dos suprimentos e reagentes usados no ensaio, e as técnicas do indivíduo que executa o teste.1, 2 O dalbavancin em pó padrão deve fornecer a seguinte gama de valores de MIC anotados na Tabela 6.
Tabela 6: Intervalos Aceitáveis de Controle de Qualidade MIC para Dalbavancin
| Correção de Controle de Qualidade | Gama MIC (μg/mL) |
| Staphylococcus aureus ATCC ®29213 | 0.03-0.12 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC ®49619a | 0.008-0.03 |
| Enterococcus faecalis ATCC ®29212 | 0.03-0.12 |
| ATCC® = American Type Culture Collection a Este organismo pode ser utilizado para validação de trespasses de susceptibilidade ao testar espécies de Streptococcus que não S. pneumoniae. |
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Animal Toxicology And/Or Pharmacology
Aumentos nos níveis séricos das enzimas hepáticas (ALT, AST), associados com achados microscópicos no fígado foram notados em estudos toxicológicos em ratos e cães onde dalbavancin foi administrado diariamente por 28 a 90 dias. Necrose hepatocelular foi observada em cães dosados em ≥10 mg/kg/dia por mais de 2 meses, ou seja, aproximadamente 5 a 7 vezes a dose humana esperada com base na exposição. Vacuolação hepatócica e hepatocitocittenecrose foram observadas em ratos dosados diariamente a 40 e 80 mg/kg/dia, respectivamente, durante 4 semanas (aproximadamente 3 e 6 vezes a dose humana esperada na base de anexposição, respectivamente). Além disso, a toxicidade renal caracterizada por aumento de BUN sérico e creatinina e achados renais microscópicos foi observada em ratos e cães nas doses 5 a 7 vezes a dose humana esperada com base na anexposição. A relação entre esses achados nos estudos de animaltoxicologia após 28 e 90 dias consecutivos de dosagem com a dosagem clínica indicada de 2 doses com 7 dias de intervalo não é clara.
Estudos Clínicos
Infecções Agudas da Pele e da Estrutura da Pele Bactérias
DALVANCE Regime de duas doses (1000 mg Dia 1; 500 mg Dia 8)
Pacientes adultos com ABSSSI foram inscritos em dois ensaios clínicos Fase 3, aleatórios, duplo-cegos e duplo-cegos de desenho similar (Ensaio 1 e Ensaio 2). A população de Intenção de Tratamento (ITT) incluiu 1.312 pacientes aleatorizados. Os pacientes foram tratados durante duas semanas com um regime de duas doses de DALVANCE intravenosa (1000 mg seguidos uma semana depois de 500 mg) ou intravenousvancomicina (1000 mg ou 15 mg/kg a cada 12 horas, com a opção de mudar para linezolida oral após 3 dias). Pacientes tratados com DALVANCE com creatinineclearance inferior a 30 mL/min receberam 750 mg seguidos uma semana depois por 375mg. Aproximadamente 5% dos pacientes também receberam um protocolo especificado de tratamento empírico com aztreonam intravenoso para cobertura de Gram-negativospatogênicos.
As infecções específicas nestes ensaios incluíram celulite (aproximadamente 50% dos pacientes entre os grupos de tratamento), abscesso maior (aproximadamente 30%), e infecção de ferida (aproximadamente 20%). A área de lesão temática na linha de base foi de 341 cm². Além dos sinais e sintomas locais de infecção, os pacientes também foram obrigados a ter pelo menos um sinal sistêmico de doença na linha de base, definida como temperatura 38°C ou mais (aproximadamente 85% dos pacientes), contagem de glóbulos brancos maior que 12.000 células/mm³ (aproximadamente 40%), ou 10% ou mais formas de faixa em glóbulos brancos diferenciais (aproximadamente 23%). Em ambos os ensaios, 59% dos doentes eram do Leste Europeu e 36% dos doentes eram da América do Norte. Aproximadamente 89% dos pacientes eram caucasianos e 58% eram do sexo masculino. A idade média foi de 50 anos e o índice de massa corporal médio foi de 29,1 kg/m².
O ponto final primário destes dois ensaios ABSSSI foi a taxa de respostaclínica, onde os respondedores foram definidos como pacientes que não tiveram nenhum aumento da linha de base na área lesionada 48 a 72 horas após o início da terapia, e tiveram uma temperatura consistentemente igual ou inferior a 37,6° C após medições repetidas. A Tabela 7 resume as taxas globais de resposta clínica nesses dois ensaiosABSSSI usando o desfecho de eficácia primária pré-especificado na ITTpopulação.
Tabela 7: Taxas de resposta clínica nos ensaios ABSSSI em 48-72 horas após o início da terapia1,2
Um desfecho secundário chave nesses dois ensaios ABSSSI – avaliou a porcentagem de pacientes com ITT alcançando uma redução de 20% ou mais na área da lesão a partir da linha de base em 48-72 horas após o início da terapia. A tabela8 resume os achados para esse desfecho nesses dois ensaios ABSSSI.
Quadro 8: Pacientes em ensaios ABSSSI com redução da área de lesão de 20% ou maior em 48-72 horas após o início da terapia1,2
Outro desfecho secundário nesses dois ensaios ABSSSI foi a taxa de sucesso clínico avaliada em uma visita de acompanhamento que ocorreu entre os dias26 a 30. O sucesso clínico nessa visita foi definido como tendo uma diminuição do tamanho da inlesão (tanto nas medidas de comprimento quanto de largura), uma temperatura de 37,6° C mais baixa e atendendo a critérios pré-especificados para sinais locais: descarga purulenta e drenagem ausente ou leve e melhorada a partir da linha de base, calor/ aquecimento &flutuação ausente, inchaço/induração & sensibilidade à palpação ausente ormild.
Quadro 9 resume as taxas de sucesso clínico em uma consulta de acompanhamento para o ITT e população clinicamente avaliável nestes dois ABSSSItrials. Observe que não há dados históricos suficientes para estabelecer a magnitude do efeito de drogas antibacterianas em comparação com placebo nas visitas seguintes. Portanto, comparações de DALVANCE com vancomicina/linezolida baseadas em taxas de sucesso clínico nessas visitas não podem ser utilizadas para estabelecer a inferioridade.
Tabela 9: Taxas de Sucesso Clínico em Ensaios ABSSSI no Follow-Up(Dia 26 a 30)1,2
Tabela 10 mostra resultados em pacientes com um patógeno de base identificado, usando dados agrupados dos Ensaios 1 e 2 na população microbiológicaITT (microITT). Os resultados apresentados na tabela são taxas de resposta clínica de 48 a 72 horas e taxas de sucesso clínico no seguimento (Dia26 a 30), como definido acima.
Tabela 10: Resultados por patógeno basal (Ensaio 1, 2; MicroITT) 1
DALVANCE 1500 mg Regime de dose única
Autro pacientes com ABSSSI foram inscritos em um ensaio clínico de Fase 3, duplo-cego. A população do ITT incluiu 698 pacientes que foram randomizados para tratamento com DALVANCE com dose única de 1500 mg ou regime de dose dupla de 1000 mg, seguida uma semana depois por 500 mg (Ensaio 3). Aproximadamente 5% dos pacientes também receberam um protocolo de tratamento especifico com aztreonam intravenoso para cobertura de patógenos Gram-negativos. As infecções específicas e outras características dos pacientes neste estudo foram semelhantes às descritas acima para os estudos ABSSSI anteriores.
O desfecho primário neste estudo ABSSSI foi a taxa de respostaclínica onde os respondedores foram definidos como pacientes que tiveram pelo menos 20% de redução da linha de base na área lesada 48 a 72 horas após a randomização sem receber qualquer terapia antibacteriana de resgate. O ponto secundário foi a taxa de sucesso clínico em uma visita de acompanhamento que ocorreu entre 26 e 30 dias, com sucesso clínico definido como tendo pelo menos 90% de diminuição da linha de base no tamanho da lesão, uma temperatura de 37,6° C ou menor, e atendendo a critérios pré-especificados para sinais locais: descarga purulenta e drenagem ausente ou leve e melhorada da linha de base (para pacientes com infecções de feridas), calor/ aquecimento e flutuação ausentes, inchaço/induração e sensibilidade à topalpação ausente ou leve. A Tabela 11 resume os resultados para estes dois pontos terminais na população do ITT. Observe que não há dados históricos suficientes para estabelecer a magnitude do efeito dos medicamentos antibacterianos em comparação com o placebo na visita de acompanhamento. Portanto, comparações entre os grupos de tratamento baseadas nas taxas de sucesso clínico nesta visita não podem ser utilizadas para estabelecer a não-inferioridade.
Tabela 11: Resultados de Eficácia Primária e Secundária em PacientesABSSSI (Trial 3) 1,2
Tabela 12 mostra resultados em pacientes com um patógeno básico identificado do Trial 3 na população do ITT microbiológico (microITT). Os resultados mostrados na tabela são taxas de resposta clínica de 48 a 72 horas e taxas de sucesso clínico no seguimento (Dia 26 a 30), como definido acima.
Tabela 12: Resultados por patógeno basal (Ensaio 3;MicroITT)
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Nos Ensaios 1, 2, e 3, todos os pacientes tiveram hemoculturas mantidas na linha de base. Um total de 40 pacientes com ABSSSI que receberam DALVANCE tiveram bacteremia na linha de base causada por uma ou mais das seguintes bactérias: 26 S.aureus (21 MSSA e 5 MRSA), 6 S. agalactiae, 7 S. pyogenes, 2 S. anginosus group,e 1 E. faecalis. Nos pacientes que receberam DALVANCE, um total de 34/40 (85%) foram respondedores clínicos com 48-72 horas e 32/40 (80%) foram sucessos clínicos no dia 26 a 30,
1. Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI). Métodos para Testes de Susceptibilidade Antibiótica de Diluição para Bactérias que Crescem Aerobiamente; Edição Aprovada Padrão – Décima Edição. Documento CLSI M07-A10. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement. Documento CLSI M100-S25 Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.