De 1993 a 1995, Shapiro serviu como membro da equipe profissional no Comitê de Relações Exteriores da Câmara sob o Presidente Lee H. Hamilton. De 1995 a 1999, ele foi assistente legislativo e assessor sênior de política externa da senadora Dianne Feinstein. De 1999 a 2001, ele foi membro do Conselho de Segurança Nacional sob o Presidente Bill Clinton, como diretor de assuntos legislativos e como ligação do Congresso para a Conselheira de Segurança Nacional Sandy Berger. De 2001 a 2007, foi primeiro conselheiro legislativo e depois subchefe de gabinete (principalmente em questões de política externa) do senador americano Bill Nelson. De 2007 a 2008, foi vice-presidente da empresa de lobby Timmons & Company.
Shapiro serviu como conselheiro do então senador americano Barack Obama sobre questões do Oriente Médio e da comunidade judaica desde 2007, também auxiliando como estrategista e angariador de fundos. Ele acompanhou Obama em sua viagem a Israel em julho de 2008; em agosto de 2008, Obama o nomeou conselheiro sênior de política e coordenador de alcance judaico para sua campanha presidencial de 2008.
U.S. Embaixador em Israel Shapiro, na Residência do Embaixador, com a dupla israelense de hip hop Strong Black Coffee (4 de julho de 2015)
Em janeiro de 2009, Shapiro foi nomeado diretor sênior para o Oriente Médio e Norte da África do Conselho de Segurança Nacional dos EUA. Com foco em Israel, ele participou de todas as reuniões relacionadas a Israel e se reuniu com todos os diplomatas e oficiais militares israelenses que visitaram Washington, D.C. Shapiro freqüentemente acompanhou o Enviado Especial dos EUA para a Paz no Oriente Médio George J. Mitchell em suas viagens à região, e desempenhou um papel central nas conversações sobre o Processo de Paz no Oriente Médio e o fortalecimento da cooperação militar entre os EUA e Israel. Ele manteve relações estreitas com Benyamin Netanyahu, apesar das tensões entre o primeiro-ministro israelense e o presidente Obama. Em junho de 2011, ele foi nomeado embaixador em Israel. Shapiro despediu-se do Presidente de Israel, Reuven Rivlin, em 17 de janeiro de 2017, antes de realizar seu encontro final com Netanyahu dois dias depois, que um jornal descreveu como uma “despedida tersa”
Após concluir seu serviço como embaixador em Israel, Shapiro tornou-se um Distinto Fellow Visitante no Instituto de Estudos de Segurança Nacional da Universidade de Tel Aviv. Shapiro é atualmente um diretor da WestExec Advisors.