O nomeado para o Prêmio Emmy Daniel Palladino invadiu a televisão em série em 1989, passando três anos no sucesso do ABC Who’s the Boss? estrelado por Tony Danza, Judith Light e Alyssa Milano. Junto com stints como produtor da série Flesh ‘n’ Blood de David Keith e como escritor de um episódio do lendário Cheers, Palladino escreveu uma meia dúzia de episódios de The Upper Hand, a versão britânica de Who’s The Boss? ajudando a estabelecer um programa que passaria a ter sete temporadas.
Palladino passou dois anos em meados dos anos 90 em Roseanne, servindo como escritor, produtor co-executivo, então produtor executivo.
Em 2000 começou uma meia dúzia de anos em Gilmore Girls na WB Television Network. Ele escreveu alguns de seus episódios mais populares e eventualmente seguiu na direção, guiando o navio em seis episódios. Gilmore Girls teceu habilmente a envolvente história de uma mãe solteira (Lauren Graham), que dirigia um café da manhã em uma pequena cidade de Connecticut enquanto criava sua filha adolescente (Alexis Bledel). Palladino esteve envolvido no elenco de um programa que estabeleceu as carreiras de Milo Ventimiglia, Melissa McCarthy, Matt Czuchry e muitos outros. O programa, com seus fortes relacionamentos e um diálogo denso e rápido, ganhou aclamação da crítica, com a revista Time listando-o entre os “100 Melhores Programas de TV de Todos os Tempos”. Ele passou a produzir papéis em séries tão originais como The Return of Jezebel James e o drama de dança Bunheads.
Apenas antes e por um tempo concorrente com Gilmore Girls, Palladino foi produtor executivo e showrunner do sucesso de animação da Fox Family Guy por suas duas temporadas iniciais, ganhando uma indicação do Emmy para o Outstanding Animated Program por sua segunda temporada. Mais recentemente, de 2012 a 2013, ele voltou à Family Guy como produtor consultor.
Em 2016, Palladino ajudou a navegar pelo retorno de Gilmore Girls, à Netflix, escrevendo e dirigindo duas das quatro parcelas para Gilmore Girls: Um Ano na Vida. Grande parte do elenco se reuniu para a mini-série de quatro partes, com cada episódio traçando a vida dos personagens ao longo de uma temporada: Inverno, Primavera, Verão e Outono. Palladino serviu como produtor executivo, escritor e diretor ao lado de sua esposa, a criadora da série Amy Sherman-Palladino.
Palladino então serviu como Produtor Executivo no piloto do Amazon Prime Video The Marvelous Mrs. Maisel. A série ganhou vinte prêmios Emmy, incluindo Outstanding Comedy Series, três Globos de Ouro e cinco Prêmios da Crítica, assim como o prêmio Peabody e WGA. Atualmente é Produtor Executivo, escritor e diretor da quarta temporada da série.