FARMACOLOGIA CLÍNICA
Farmacocinética
A absorção da demeclociclina é mais lenta que a da tetraciclina. O tempo para atingir o pico de concentração é de cerca de 4 horas. Após uma dose oral de 150 mg de demeclociclina em comprimidos, as médias de concentração a 1 hora e 3 horas são 0,46 e 1,22 μg/mL (n=6) respectivamente. A meia-vida sérica varia entre 10 e 16 horas. Quando o demeclociclinehidrocloreto é administrado concomitantemente com alguns produtos lácteos, ou que contenham alumínio, cálcio ou magnésio, o grau de absorção é reduzido em mais de 50%. O cloridrato de demeclociclina penetra bem em fluidos e tecidos de corpo variado. A percentagem de cloridrato de demeclociclina ligado à proteína do toplasma é de cerca de 40% usando um método de equilíbrio de diálise e 90% usando um método de ultra-filtração. O cloridrato de demeclociclina, tal como outras tetraciclinas, é concentrado no fígado e excretado na bílis onde se encontra em concentrações muito mais elevadas do que no sangue. A taxa de cloridrato de demeclociclina (35 mL/min/1,73 m²) não é superior à metade da tetraciclina. Após uma dose única de 150 mg de cloridrato de demeclociclina em voluntários normais, 44% (n=8) foi excretada inurina e 13% e 46%, respectivamente, foram excretados nas fezes em dois pacientes com 96 horas como droga ativa.
Microbiologia
Mecanismo de Ação
As tetraciclinas são primariamente bacteriostáticas e são consideradas para exercer seu efeito antimicrobiano pela inibição da síntese de proteínas. As tetraciclinas, incluindo a demeclociclina, têm um espectro de atividade antimicrobiana semelhante contra uma ampla gama de organismos gram-negativos e gram-positivos.
Mecanismo(s) de resistência
Resistência às tetraciclinas pode ser mediada por efluxo, alteração no local alvo da tetraciclina, inativação enzimática e diminuição da permeabilidade bacteriana à tetraciclina ou por uma combinação destes mecanismos.
Resistência cruzada
Ocorre resistência cruzada entre antibióticos da tetraciclinefamília.
Demeclociclina demonstrou ser activa contra os mostisolados das seguintes bactérias, in vitro e/ou em infecções clínicas descritas na secção INDICAÇÕES E UTILIZAÇÃO.
Bactérias gram-positivas
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Grama-bactérias negativas
>Bartonella bacilliformis
Espécie Brucella
Calymmatobacterium granulomatis
Fetal de Campylobacter
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis
Porque isolados dos seguintes grupos de gramas…As bactérias negativas demonstraram ser resistentes às tetraciclinas, cultura e testes de suscetibilidade são especialmente recomendados:
Espécies de bactéria
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Espécies de klebsiella
Espécies de shigella
Outros microorganismos
Actinomyces israelii
Borrelia recurrentis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Clostridium species
Entamoeba espécie
Fusobacterium fusiforme
Mycoplasma pneumoniae
Propionibacterium acnes
Rickettsiae
Treponema pallidum subespécie pallidum
Treponema pallidum subespécie pertenue
Ureaplasma urealyticum
Métodos de Teste de Susceptibilidade
Quando disponível, O laboratório de microbiologia clínica deve fornecer ao médico os resultados dos testes de susceptibilidade in vitro de produtos antimicrobianos utilizados nos hospitais residentes como relatórios periódicos que descrevem o perfil de susceptibilidade dos patógenos nosocomiais e dos patógenos adquiridos na comunidade. Esses relatórios devem auxiliar o médico na seleção de um medicamento antibacteriano para tratamento.
Técnicas de diluição
Métodos quantitativos são usados para determinar concentrações inibitórias mínimas de antimicrobianos (MICs). Estas MICs fornecem estimativas da sensibilidade das bactérias aos compostos antimicrobianos. Os MICs devem ser determinados usando um método de teste padronizado (caldo e/ou ágar)1,2,3. Os valores de MICs devem ser interpretados de acordo com os critérios da Tabela 1.
Técnicas de difusão
Métodos quantitativos que requerem medição de zonedímetros também podem fornecer estimativas reprodutíveis da suscetibilidade de bactérias a compostos antimicrobianos. O tamanho da zona fornece uma estimativa da suscetibilidade das bactérias a compostos antimicrobianos. O tamanho da zona deve ser determinado usando um método de teste padronizado.2,4 Este procedimento usa discos de papel impregnados com 30 mcg de tetraciclina para testar a susceptibilidade dos microrganismos à tetraciclina. Os critérios interpretativos da difusão do disco são fornecidos na Tabela 1.
Tabela 1: Teste de Susceptibilidade Critérios Interpretativos para Tetraciclina
| Patógeno | Concentração Inibitória Mínima (mcg/mL) | Disk Difusão (diâmetros de zona em mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. | ≤ 4 | 8 | > 16 | ≥ 15 | 12 -14 | < 11 |
| Haemophilus influenzae | < 2 | >4 | > 8 | > 29 | 26-28 | < 25 |
| Neisseria gonorrhoeae | < 0.25 | 0.5-1 | > 2 | > 38 | 31-37 | < 30 |
| Staphylococcus aureus | ≤ 4 | 8 | ≥ 16 | ≥ 19 | 15-18 | ≤ 14 |
| S. pneumoniae (não-meningite isoladas) | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 28 | 25-27 | ≤ 24 |
| Bacillus anthracis | < 1 | — | —-6427> | –6427> | —-6427> | –6427>> |
| Franciscella tularensis | < 4 | — | —-6427>> | –6427>> | —-6427>> | –6427>> |
>
>
Um relatório de Susceptível indica que o antimicrobiano é susceptível de inibir o crescimento do patógeno se o composto antimicrobiano atingir as concentrações no local da infecção necessárias para inibir o crescimento do patógeno. Um relatório de Intermediário indica que os resultados devem ser considerados equívocos e, se o microrganismo não for totalmente suscetível a drogas alternativas, clinicamente viáveis, o teste deve ser lamentado. Esta categoria implica uma possível aplicabilidade clínica em locais do corpo onde o medicamento é fisiologicamente concentrado ou em situações onde uma dosagem elevada do medicamento pode ser usada. Esta categoria também fornece uma zona tampão que impede que pequenos fatores técnicos não controlados causem grandes discrepâncias na interpretação. Um relatório de Resistente indica que o antimicrobiano não é susceptível de inibir o crescimento do patógeno se o composto antimicrobiano atingir as concentrações geralmente alcançáveis no local da infecção; outra terapia deve ser selecionada.
Controle de Qualidade
Procedimentos de teste de susceptibilidade padronizados requerem o uso de controles laboratoriais para monitorar e assegurar a precisão e precisão dos suprimentos e reagentes usados no ensaio, e as técnicas dos indivíduos que realizam o teste.1,2,3,4 A Standardtetracycline em pó deve fornecer a seguinte faixa de valores de MIC observados na tabela 2. Para a técnica de difusão usando o disco de 30 mcg de tetraciclina, os critérios da Tabela 2 devem ser alcançados.
Tabela 2: Faixas de Controle de Qualidade Aceitáveis paraTetracycline
| C Strain | Concentrações Inibitórias Mínimas (mcg/mL) | DifusãoDisk (diâmetros de zona em mm) |
| Escherichia coli ATCC* 25922 | 0.5 a 2 | 18 -25 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.12 a 1 | —- |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | —- | >24-30 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 4 a 32 | 14 -22 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.25 – 1 | 30 – 42 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0.06 – 0.5 | 27 – 31 |
| *ATCC = American Type Culture Collection | ||
Animal Pharmacology And Animal Toxicology
Hyperpigmentation of the thyroid has been produced bymembers of the tetracycline class in the following species: em ratos byoxitetraciclina, doxiciclina, tetraciclina PO4 e metaciclina; em minipigs bydoxycycline, minociclina, tetraciclina PO4 e metaciclina; em cães bydoxycycline e minociclina; em macacos por minociclina.
Minociclina, tetraciclina PO4, metaciclina, doxiciclina, tetraciclina base oxitetraciclina HCl, e tetraciclina HCl, foram ratos goitrogenicina alimentados com uma dieta baixa em iodo. Este efeito goitrogênico foi acompanhado por uma absorção de iodo altamente radioativa. A administração de minociclina também produziu um grande negociante com alta absorção de radioiodina em ratos alimentados com uma dieta relativamente alta de iodo.
O tratamento de várias espécies animais com esta classe de drogas também resultou na indução de hiperplasia da tireóide nos seguintes: ratos e cães (minociclina), em galinhas (clortetraciclina) e em ratos e camundongos (oxitetraciclina). A hiperplasia da glândula adrenal tem sido observada em caprinos e ratos tratados com oxitetraciclina.
1. Métodos de Diluição Antimicrobiana de Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana para Bactérias que Crescem Aerobiamente. Padrão Aprovado – 9ª Edição. Documento CLSI M7-A9, 950 West Valley Rd. Suite 2500,.Wayne, PA 19087, 2012.
2. CLSI. Padrões de Desempenho para Teste de Susceptibilidade Antimicrobiana. 22º Suplemento Informativo. Documento CLSI M100-S22. Wayne, PA, 2012.
3. CLSI. Methods or Antimicrobial Dilution and Disk Susceptibility Testing of Infrequently Isolated or Fastidious Bacteria: Diretriz Aprovada – 2ª Edição. Documento CLSI M45-A2. CLSI, Wayne, PA, 2011.
4. CLSI. Padrões de Desempenho para Testes de Susceptibilidade a Discos Antimicrobianos. Padrão Aprovado – 11ª Edição. Documento CLSI M2-A11. Wayne, PA, 2012.