Dr William Coley e a regressão tumoral: um lugar na história ou no futuro | Jornal de Pós-Graduação Médica

SISTEMA DE FEBRE E DOENÇA

Resposta imune febril

Como mencionado anteriormente, Coley afirmou que a indução da febre era um aspecto chave do seu tratamento. Na verdade, ele observou que uma forte reação febril foi o sintoma mais associado com a regressão tumoral. Um estudo retrospectivo de pacientes com sarcomas inoperáveis de partes moles tratados com a vacina de Coley encontrou uma sobrevida superior a cinco anos em pacientes cujas febres atingiram em média 38-40°C, em comparação com aqueles com pouca ou nenhuma febre (<38°C) durante o tratamento (60% v 20%).52

Com o uso atualmente difundido de antibióticos para tratar infecções e antipiréticos para “controlar” os sintomas de uma infecção, o papel crítico desempenhado pela febre é muitas vezes negligenciado. Em ambientes hospitalares, a febre é frequentemente suprimida como uma questão de rotina.53,54 Muitos textos de imunologia moderna fazem pouca menção à febre,55-57 e podem desconsiderá-la como sendo “insignificante “55 ou referir-se a ela como um “mistério”.56 A resposta imunológica febril é inconsequente ao resultado de uma infecção?

Histórico, as febres não só foram consideradas benéficas, mas foram ativamente encorajadas. Por exemplo, os nativos americanos eram conhecidos por tratar doenças febris agudas com banhos de suor.58 No norte da África, observou-se que as febres eram tratadas pelo suor induzido pela areia quente ou banhos de água quente.58 Da mesma forma, o grande historiador médico Celsus (século I d.C.) descreveu como pacientes com doenças febris seriam “bem cobertos para excitar ao mesmo tempo um calor violento e sede”.58 Tais práticas, curiosamente, reforçariam a resposta imunológica à infecção, pois reduzem a quantidade considerável de energia gasta na geração e manutenção da febre. No final do século XIX, os estudos meticulosos de Carl Wunderlich sobre doenças febris (mais de um milhão de observações) demonstraram o valor diagnóstico e prognóstico das observações contínuas de temperatura.59 Ele também concluiu que a intensidade da febre era uma medida confiável da gravidade da doença, ressaltando sua importância no combate à doença. Estudos recentes apoiam suas observações,60-62 embora a capacidade de montar uma febre em resposta à infecção esteja diminuída nos idosos.63-65

Neste último século, o Prêmio Nobel de Medicina de 1927 foi concedido a Julius Wagner-Jauregg por ter elaborado uma engenhosa terapia febril para demência paralítica (ou seja, neurosífilis). Surpreendentemente, ou talvez não tão surpreendentemente, sua descoberta adventícia surgiu de maneira análoga à de Coley. Como um psiquiatra recém praticante em 1883, ele deveria observar uma paciente mulher que “espontaneamente” se recuperou de uma doença mental grave após um ataque de erisipela.66 Ansioso para aprender mais sobre essa inesperada coincidência, ele empreendeu uma revisão abrangente e exploratória da literatura.67 Ele descobriu que a remissão espontânea de psicoses tinha sido relatada após um amplo espectro de doenças febris. Muitas vezes as remissões eram temporárias, embora as curas relatadas não fossem excepcionais. Em contraste com Coley, que inicialmente usou bactérias vivas, Wagner-Jauregg começou a experimentar derivados de bactérias mortas (tuberculina e posteriormente estafilococos) no tratamento de neurosífilis, mas ficou insatisfeito com a reação a esses agentes. Entretanto, ele observou que o tratamento foi mais eficaz quando alguma doença febril interveio.68 Ele então modificou seu tratamento injetando pacientes com malária terciana (associada a febres recorrentes), que podia ser controlada até certo ponto com quinino e arsênicos. Devido à natureza intrincada do tratamento, as taxas de cura eram variáveis. As remissões na medida em que os pacientes foram capazes de retornar ao trabalho estavam na faixa de 55%-65%.69 A mortalidade bruta variou de 1%-10%,69-71, sendo que aproximadamente metade foi devida a neurosífilis.70 Sem tratamento, a morte geralmente ocorreu dentro de vários anos após o diagnóstico de demência paralítica.72 Dezenas de milhares de pacientes foram eventualmente tratados desta forma antes da penicilina entrar em uso comum.73 Em seus esforços para usar um agente infeccioso como tratamento para neurosífilis, Wagner-Jauregg afirmou: “Ouvimos a natureza; tentamos imitar o método pelo qual a própria natureza produz curas”.74

A febre é, de fato, uma resposta fisiológica altamente conservada aos estímulos infecciosos. É mais do que um simples aumento da temperatura corporal e não análoga à hipertermia (ou seja, aumento mecânico da temperatura). A hipertermia, sendo cada vez mais aplicada em combinação com radioterapia e quimioterapia,75 tem sido de uso limitado, pois carece dos efeitos sistêmicos obtidos com a vacina Coley. Ao contrário da hipertermia, a febre é acompanhada de diversas mudanças imunológicas; notadamente, as taxas de reação bioquímica aumentam e a proliferação, maturação e ativação de leucócitos é aumentada.76,77 A termogênese febril (por exemplo, arrepios, tremores, etc.) está associada a um aumento na taxa metabólica de 2 a 3 vezes, enquanto a manutenção da febre tem sido associada a um aumento de 30% a 50% na taxa metabólica.78,79 Assim, devido ao substancial gasto de energia necessário para uma resposta imunológica febril (por exemplo, aumento da frequência cardíaca, consumo de oxigênio e metabolismo), é improvável que tal resposta seja conservada a menos que tenha um valor adaptativo considerável.79 Mesmo animais que não podem gerar febre (por exemplo, peixes, anfíbios, répteis) apresentam um comportamento de procura de calor durante uma infecção.80 Além disso, este comportamento de procura de calor em animais infectados corresponde a uma melhoria significativa da sobrevivência sobre os animais impedidos de tal comportamento.81 Da mesma forma, em animais que podem gerar febres durante uma infecção, como mamíferos, a administração de antipiréticos prejudica a depuração dos patógenos e reduz a sobrevivência em comparação com animais não tratados.82-89

Estudos humanos realizados nesta área fornecem suporte similar para o conceito de que a febre melhora a defesa do hospedeiro contra infecções. Por exemplo, estudos retrospectivos constataram que a incidência e gravidade da paralisia após a infecção por poliomielite foi mais grave em crianças que receberam antipiréticos.90 Outro estudo, em crianças com malária, constatou que a terapia com medicamentos antipiréticos prejudicou significativamente a depuração plasmática do parasita malárico em comparação com indivíduos não tratados.91 Estudos em crianças com varicela92 e infecções respiratórias superiores93 constataram que o uso de antipiréticos estava associado a um aumento da duração e gravidade da doença. Em estudos onde sujeitos foram infectados experimentalmente com rinovírus, o uso de antipirético foi associado ao aumento de descamação viral,94 sinais e sintomas nasais,95 e duração da doença,95 enquanto as respostas de anticorpos foram reduzidas.95 Nos sujeitos infectados experimentalmente com influenza A e Shigella sonnei, a terapia antipirética foi associada a um aumento significativo da duração da doença.96 Finalmente, vários relatos sugerem uma associação entre o uso de antiinflamatórios não esteróides e a progressão de infecções estreptocócicas invasivas, particularmente a fascite necrosante,97-99 e a ocorrência de empiema após pneumonia em crianças.100

Uma observação inesperada de Coley foi o efeito salutar da febre na dor causada pelo câncer.5 Esta propriedade benéfica havia sido observada por outros em associação com a regressão do tumor induzido por infecção.23,101-104 Na verdade, os pacientes freqüentemente reduziriam ou interromperiam o uso de medicamentos narcóticos para dor enquanto recebessem tratamento. Este fenômeno parece ser independente da regressão tumoral, uma vez que muitas vezes ocorreu imediatamente após a injeção da vacina, precedendo tais regressões. Lagueux, após muitos anos de experiência no uso da vacina Coley, comentou que “a dor sempre desapareceu após as primeiras injeções”.5 Na verdade, este notável efeito analgésico tem sido notado há muito tempo. A bem conhecida descrição de inflamação feita por Celsus é seguida por uma observação pouco apreciada sobre os benefícios da febre: “Agora os sinais de uma inflamação são quatro: vermelhidão e inchaço com calor e dor … se há dor sem inflamação, nada deve ser colocado: pois a febre real de uma só vez dissolverá a dor”.105

Mecanismos de supressão de tumores

Os trabalhos publicados por Coley sobre a regressão do cancro associada à sua vacina bacteriana mista estimularam outros a explorar os mecanismos subjacentes a este fenómeno. Especificamente, os pesquisadores se esforçaram para identificar o componente “ativo” da vacina de Coley.106,107 Isso também levou a investigações para determinar quais fatores do hospedeiro produzidos em resposta à vacina poderiam induzir a regressão tumoral. Citoquinas como o fator de necrose tumoral (TNF), interleucinas e interferons foram considerados como possibilidades.108-110 No entanto, a resposta é muito mais complexa do que atribuir a resposta a um ou outro fator. Qualquer resposta imune a patógenos está associada a uma multiplicidade de cascatas de citocinas, o que por sua vez desencadeia outras cascatas e uma diversidade de respostas celulares. Esta cascata imunológica foi facilmente evocada através do uso da vacina bacteriana grosseira Coley, mas difícil de reproduzir com uma única terapia com citocinas. Por exemplo, o tratamento mais eficaz para o câncer de bexiga superficial,111 bacillus Calmette-Guerin (BCG), é atualmente a única vacina bacteriana convencional em uso. Ao contrário do tratamento da Coley, a BCG não é administrada com a intenção de induzir uma febre. Além disso, a vacina BCG contém uma cepa viva atenuada de bactérias (Mycobacterium bovis) e, portanto, deve ser necessariamente usada com mais cautela para evitar infecções disseminadas.112,113 Ainda assim, semelhante à abordagem da Coley, a vacina é aplicada diretamente no local do tumor e cursos repetidos após a terapia inicial (como Coley reconheceu há mais de 100 anos)4 reduzem a recorrência.114 Após a administração intravesical desta vacina, uma ampla gama de citocinas torna-se detectável na urina, incluindo interleucina-(IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferon-γ, interferon-γ, proteína-10 induzível, fator estimulante da colônia de macrófagos e TNF-α.115-121 Muitas outras citocinas são upreguladas, outras desregulamentadas, em graus variados ao longo do tratamento; no entanto, isto ilustra o ponto que as citocinas imunomoduladoras individuais são, de facto, apenas uma pequena faceta desta complexa resposta imunológica à infecção e, correspondentemente, a regressão tumoral. Assim, torna-se claro porque é que a eficácia da BCG está limitada ao cancro superficial da bexiga. O calor e a activação imunitária associados à inflamação local são análogos a uma resposta febril sistémica reduzida e, consequentemente, esta resposta local só é eficaz na região imediata onde ela ocorre. Para atacar o câncer invasivo é necessária uma resposta sistêmica, embora tal estratégia seja sem dúvida perigosa, pois a BCG é uma vacina viva.

Algumas facetas interessantes da regressão espontânea incluem tanto a ampla diversidade de organismos que foram observados em associação com este fenômeno (por exemplo, patógenos bacterianos, fúngicos, virais e protozoários) quanto a velocidade em que esta reação pode ocorrer.8,10,11,50,122 Tem sido proposto que a resposta imunológica celular mediada (isto é, tipo 1), ao invés da resposta humoral (isto é, tipo 2), é um mediador chave da regressão do câncer.123 No entanto, muitos dos casos de regressão espontânea, bem como a inibição de tumores em estudos com animais, envolveram infecções que provocam uma resposta imunológica humoral (por exemplo, aspergillus,50 malária,11 tricinela,124 tripanossoma125). Além disso, enquanto a regressão tumoral foi frequentemente observada poucas horas após a injeção do tumor com a vacina de Coley,5 as respostas imunológicas adaptativas primárias são frequentemente adiadas por vários dias a uma semana.126 De fato, a experiência de Coley5,15 e uma avaliação exploratória dos relatos de casos de regressão espontânea8,10,11 apoiam o conceito de que a regressão tumoral estimulada por infecção geralmente resulta de uma resposta imunológica inata “não específica”. Nos casos em que a regressão foi parcial e a fase aguda ou febril da infecção diminuiu, o tumor residual geralmente regrediu.11 Da mesma forma, se a infecção se repetir ou for reintroduzida, a regressão tumoral pode prosseguir como antes.10,11 Coley declarou que as injeções diárias deveriam ser dadas, se o paciente pudesse suportar, pois a descontinuação da vacina mesmo por alguns dias levaria frequentemente ao recrescimento do tumor residual15 – o que sugere que a imunidade antitumoral específica não era um mecanismo primário desta vacina. Um mediador importante da resposta imunológica inata é a família de receptores Toll-like, expressa principalmente em macrófagos e células dendríticas.127 Estes receptores orientam o curso da resposta defensiva inata, assim como moldam a resposta reparadora. Parece que a complexidade antigênica da vacina Coley foi inadvertidamente um fator importante para o seu sucesso, pois desencadeou muitos receptores tipo Toll- essenciais para uma resposta defensiva.

Observações de que um amplo espectro de patógenos pode induzir regressão tumoral sugerem que existem algumas características unificadoras da resposta imune inata responsável por este fenômeno. O sistema imunológico tem um importante papel duplo na manutenção da integridade do hospedeiro. O sistema imunológico é principalmente reconhecido pelo seu papel na defesa contra patógenos estranhos; no entanto, desempenha um papel igualmente importante na reparação dos tecidos. Durante a cicatrização da ferida, os leucócitos estão activamente envolvidos na degradação da matriz, na produção do factor de crescimento e na indução de novos vasos sanguíneos e linfáticos.8,128-131 Se a ferida for estéril, as funções defensivas citotóxicas não se tornam activadas.

Um tumor, contudo, sendo em parte “auto” e em parte “estranho”, pode desencadear uma resposta reparadora do crescimento a partir de leucócitos intratumorais.8 Com base nos resultados de nossas pesquisas anteriores sobre cânceres humanos,128,132,133 elaboramos um modelo desta dualidade em função, ilustrando como o sistema imunológico pode aumentar ou inibir o crescimento do tumor (fig. 1). Tal como as feridas, os tumores em expansão libertam quimiocinas e outras citocinas que atraem leucócitos e sinalizam que é necessário aumentar os níveis de oxigénio e nutrientes.8,134 Desta forma, é gerada uma resposta reparadora aberrante e prejudicial, onde o sistema imunitário suporta essencialmente o crescimento do tumor.128,135 Os leucócitos, particularmente os macrófagos, estão presentes em grande número em muitos tumores de crescimento rápido.8,128,132 Macrófagos são fagócitos versáteis e resilientes capazes de sobrevivência prolongada no ambiente ácido da ferida.136 Além disso, os macrófagos contribuem para a produção, mobilização, ativação e regulação de todas as células imunes.137 Há até mesmo evidências de que monócitos/macrófagos podem se diferenciar em células progenitoras endoteliais138,139 e fibroblastos.128.129 Curiosamente, os fibroblastos derivados de tumores têm demonstrado estimular as células tumorais in vitro, um efeito não observado com fibroblastos teciduais normais.140 Assim, os macrófagos podem desempenhar um papel fundamental na formação do estroma tumoral. Além disso, os macrófagos são abundantes em áreas de proliferação de células tumorais, onde a evidência de matança de células tumorais induzidas por macrófagos é rara ou ausente.136

Coley observou reações mais intensas em tumores altamente vasculares.15 Nestes tumores, a degeneração rápida ocorreu, muitas vezes com a formação de sloughs. Ele também observou que menos tumores vasculares, em contraste, regrediram mais frequentemente através de lenta absorção sem quebra ou sloughing. A natureza tortuosa e frágil da vasculatura do tumor em comparação com os vasos comuns141 torna-o mais susceptível ao colapso imuno-estimulado febril, resultando em necrose hemorrágica da massa tumoral dependente. A suspensão simultânea das funções imunodeparadoras também contraria o crescimento do tumor (fig. 1).8 Por exemplo, os macrófagos secretam uma ampla gama de fatores, alguns dos quais estimulam o desenvolvimento do sangue e dos vasos linfáticos (por exemplo, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento endotelial vascular-A, -B, -C, -D).131.142.143 Uma mudança para o modo defensivo diminui a produção desses fatores. Um último fator-chave que contribui para a regressão tumoral envolve a morte direta de células tumorais por macrófagos (por exemplo, a produção de oxigênio reativo e metabólitos de nitrogênio). O facto de os macrófagos expressarem receptores do tipo Toll-, envolvidos tanto na defesa como na reparação, sublinha o delicado equilíbrio que existe entre o crescimento e a regressão de tumores imuno-mediados. Assim, a presença de hipoxia ou necrose em um tumor que de outra forma seria estéril pode induzir a liberação de fatores que estimulam o crescimento do tumor; enquanto que a introdução da vacina Coley, ou outros produtos bacterianos, virais ou fúngicos, pode deslocar o equilíbrio de volta para uma resposta imunológica defensiva (fig. 1).

Existe frequentemente confusão na literatura sobre o que constitui uma resposta imunológica e o que constitui um efeito colateral. Por exemplo, em uma revisão sobre interferon-α em doses elevadas para o tratamento do melanoma, afirma que sintomas semelhantes aos da gripe associados a esta terapia “são bastante controláveis … com antipiréticos profiláticos … para controlar a febre, dor de cabeça e mialgia”.144 Assim, o sistema imunológico é estimulado por um lado com interferon-α, mesmo que seja suprimido por outro lado com antipiréticos. Pouca consideração é dada sobre se estes sintomas semelhantes aos da gripe podem melhorar a sobrevivência do paciente. Embora devam ser evitados efeitos adversos graves, o não reconhecimento de aspectos da resposta imunológica que são críticos para a regressão da doença contagia a eficácia do tratamento. Além disso, as terapias com citocinas isoladas podem resultar em muitas toxicidade únicas devido ao facto de tais tratamentos apresentarem um desafio não natural. Embora a vacina e o regime de tratamento da Coley não estivesse livre de sintomas adversos, é crucial compreender que os sintomas decorrentes desta forma de tratamento (por exemplo, arrepios, febre, fadiga, etc.) são respostas adaptativas normais à imuno-estimulação e facilitam a regressão da doença. Além disso, o efeito benéfico deste regime sobre a dor cancerígena teria duas vantagens – a supressão da dor também leva à redução do uso de agentes que inibem aspectos chave da resposta imunológica, como antipiréticos145 e opióides.146,147

Um último ponto diz respeito à influência paradoxal das infecções agudas e crônicas na formação de tumores. Está agora bem estabelecido que algumas malignidades surgem em associação com infecções crônicas de um ou outro tipo. Helicobacter pylori e câncer gástrico, Schistosoma haematobium e câncer de bexiga, e vírus do papiloma humano e câncer cervical são alguns exemplos. Estas doenças infecciosas geralmente afligem o órgão onde o câncer mais tarde se desenvolve. Contudo, ao contrário da resposta febril aguda, uma infecção crônica geralmente representa uma resposta imunológica falhada à doença, e muitos mecanismos foram descobertos para explicar o papel infeccioso na promoção do tumor.148 No entanto, mesmo as infecções crônicas podem ter períodos temporários de benefício como durante um surto agudo ou doença concorrente.8,149