Drogas de ansiedade: enfatizando a importância da inovação

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Seu coração bate e sua mente corre, a adrenalina é bombeada através de cada parte do seu corpo. O medo diante do perigo coloca nossos corpos em alerta máximo, ajudando-nos a esquivar de um carro que se aproxima ou acelerar nossos passos quando caminhamos sozinhos à noite. Mas para alguns, o medo está enredado na vida cotidiana, causando uma variedade de distúrbios de ansiedade com sintomas físicos como náuseas, dores de cabeça, dificuldade para dormir e ataques de pânico, bem como sintomas psicológicos, incluindo agitação, paranóia e ruminação.

Ansiedade também pode ter efeitos de repercussão na saúde em geral, aumentando o risco de doenças cardíacas, pressão alta, distúrbios imunológicos, enxaqueca, progressão do câncer e distúrbios metabólicos como diabetes.

“O impacto do estresse na função mental é causado pela liberação de neurotransmissores, a luta ou resposta de voo. Todos estes stressam o corpo, o que predispõe a outras condições, incluindo a doença auto-imune”, diz Craig Shimasaki, presidente e director executivo da Moleculera Labs, uma empresa de testes neurobiológicos auto-imunes com sede em Oklahoma City.

Quando a luta ou resposta de voo é desencadeada repetidamente pelo stress da vida moderna, pode tornar-se “inadaptada” em alguns indivíduos, levando a distúrbios de ansiedade crónicos (ver ‘Painel: Classificação dos distúrbios de ansiedade’) ou distúrbios de stress pós-traumático (TEPT). Essas condições são incapacitantes, abalando a vida social das pessoas, sua capacidade de trabalhar e sobrecarregando as famílias, ao mesmo tempo em que colocam uma grande carga financeira sobre a sociedade e os sistemas de saúde.

Em 2013, havia cerca de 8,2 milhões de casos de ansiedade no Reino Unido, e as mulheres tinham cerca de duas vezes mais probabilidade de sofrer da condição do que os homens. A ansiedade afeta pessoas de todas as idades, com até um em cada seis jovens tendo uma forma de transtorno de ansiedade em algum momento de suas vidas. Apesar da falta de compreensão da neurobiologia básica por detrás das perturbações da ansiedade, há várias estratégias de tratamento promissoras em desenvolvimento. No entanto, os tratamentos existentes não são eficazes para todos os pacientes e estão associados a efeitos secundários significativos.

Necessidade não satisfeita

Os tratamentos existentes para a ansiedade incluem benzodiazepinas e inibidores selectivos da recaptação de serotonina (IRSS), mas nenhum destes medicamentos foi criado para esta indicação. A primeira benzodiazepina – clordiazepóxido – foi uma descoberta serendipital nos laboratórios de Hoffmann-La Roche em Nova Jersey, em 1955, e foi lançada em todo o mundo como o tranquilizante Librium, em 1960. As benzodiazepinas funcionam aumentando os efeitos do neurotransmissor inibitório ácido gama-aminobutírico (GABA)-A no cérebro. Os SSRIs, que aumentam os níveis do neurotransmissor serotonina, foram racionalmente projetados como antidepressivos, e as indicações mais tarde se ampliaram para vários distúrbios psiquiátricos, incluindo a ansiedade.

Benzodiazepinas e SSRIs são de baixo custo e estão amplamente disponíveis. No entanto, embora as benzodiazepinas sejam eficazes no tratamento agudo de distúrbios de ansiedade generalizada e distúrbios de ansiedade social, têm um impacto limitado nos distúrbios de pânico e pouca ou nenhuma eficácia em outros tipos de distúrbios de ansiedade. Também são ineficazes no tratamento e prevenção do TEPT, com os riscos a superarem os benefícios a curto prazo. Os SSRIs são apenas parcialmente eficazes no TEPT, transtorno de ansiedade generalizada e transtorno de ansiedade social, e os seus efeitos podem demorar algumas semanas a entrar em acção. Tanto as benzodiazepinas como os SSRIs têm efeitos secundários que têm de ser equilibrados com quaisquer benefícios.

Estes factores em conjunto criam uma grande necessidade não satisfeita de novos medicamentos de ansiedade mas, apesar disso, o número de medicamentos em preparação diminuiu drasticamente em comparação com 10 ou 20 anos atrás, com muitas falhas por razões de eficácia, de acordo com Guy Griebel, director, avaliação e valorização da empresa farmacêutica Sanofi, com sede em Paris. Há várias razões por detrás desta desaceleração R&D. Uma delas é a eficácia e a relação custo-eficácia dos medicamentos existentes, o que significa que os novos medicamentos têm de ultrapassar grandes obstáculos para obter aprovação e acesso ao mercado. Outra é a complexidade e heterogeneidade dos distúrbios psiquiátricos, que são influenciados tanto pela genética como pelo meio ambiente.

“Pode haver vários subtipos de diferentes distúrbios psiquiátricos com biologia e genética diferentes. Isso poderia explicar diferentes respostas dos pacientes”, diz Andrew Holmes, principal investigador do laboratório de neurociências comportamentais e genômicas do National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, com sede em Rockville, Maryland.

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Por exemplo, ainda não está claro porque algumas pessoas desenvolvem transtornos de estresse e outras não, diz James Giordano, neurologista do Georgetown University Medical Center, Washington. “O estresse pode afetar as pessoas de diferentes maneiras, com a biologia, assim como fatores sociais e culturais, todos desempenhando um papel”, explica ele.

O estresse pode afetar as pessoas de diferentes maneiras, com a biologia, assim como fatores sociais e culturais, todos desempenhando um papel

A falta de conhecimento sobre a biologia dos transtornos de ansiedade também fornece um bloqueio ao desenvolvimento de drogas de ansiedade.

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“Ao obter melhores conhecimentos sobre as formas como o cérebro se desenvolve, e é influenciado e responde às interacções ambientais e interpessoais, podemos obter uma visão mais fina do que o stress e a ansiedade são, como afectam diferentes pessoas de diferentes formas”, diz Giordano. “A ciência cerebral está usando estudos genéticos, anatômicos e até culturais para obter melhores percepções dessas variáveis e para traduzir esse entendimento em melhores cuidados clínicos”, acrescenta Holmes. “Precisamos voltar aos primeiros princípios, compreendendo a neurobiologia, os caminhos e os circuitos”. Quando compreendemos quais são os neuroquímicos mais importantes e compreendemos o seu impacto na trajectória da doença, podemos então desenhar medicamentos para direccionar a actividade com o objectivo de normalizar a função”

Genética e biomarcadores

Trabalha-se para descobrir mais sobre a genética dos distúrbios da ansiedade. “Há alguns desenvolvimentos excitantes, mas ainda tímidos, na neurogenética”, diz Giordano. “Estes podem permitir uma melhor focalização das vias cerebrais através do uso de drogas mais selectivas, ou modificação genética”

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No entanto, estudos têm encontrado poucos genes candidatos até agora. Mesmo que a base genética dos distúrbios de ansiedade seja descoberta, ainda haverá o impacto de fatores ambientais a serem levados em conta.

Existiram muitas alegações para encontrar o ‘gene da ansiedade’, mas poucas delas são replicadas

“Houve muitas alegações para encontrar o ‘gene da ansiedade’, mas poucas delas são replicadas”, diz Griebel.

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Deve-se encontrar biomarcadores que categorizem os distúrbios da ansiedade com mais precisão, identifiquem aqueles que têm maior probabilidade de responder às drogas, e que possam ser usados como desfechos em ensaios clínicos, poderiam ajudar a impulsionar a pesquisa terapêutica.

“É difícil encontrar desfechos clínicos nestas doenças muito complicadas para medir os benefícios da terapêutica”, diz Holmes.

Em algumas pessoas, uma resposta anormal ao estresse leva a problemas psicológicos a longo prazo. Um estudo de estudantes universitários expostos a imagens de diferentes rostos, incluindo temerosos ou zangados, mostrou diferenças na reactividade amígdala relacionada com ameaças que previam uma vulnerabilidade psicológica ao stress da vida que ocorria até um a quatro anos mais tarde.

“Embora não houvesse uma ligação específica com os perfis psicológicos actuais dos estudantes, havia uma correlação com a tendência a longo prazo para uma maior ansiedade. Isto podia ser visto como um biomarcador potencial e um alvo de intervenção”, diz Holmes.

Vias para a inovação

Os investigadores estão a visar uma variedade de vias diferentes para tratar os distúrbios da ansiedade, incluindo as abordagens clássicas, como a serotonina, GABA e monoamina oxidase, que desempenha um papel vital na inactivação dos neurotransmissores. No entanto, existem outras abordagens mais inovadoras em desenvolvimento que estão mostrando potencial.

Aloradina, um agente de spray nasal, é uma ferina que tem um novo mecanismo de ação, estimulando quimiorreceptores nasais no órgão vomeronasal. Isto transmite mensagens rapidamente ao sistema límbico do cérebro, amígdala e hipotálamo, modulando diretamente as respostas autonômicas, psicofisiológicas e neuroendócrinas do cérebro sem absorção e distribuição sistêmica. A dose é muito pequena – 3.2μg- e o medicamento pode ser administrado por si mesmo usando um dispositivo simples e de baixo custo.

“Nosso estudo clínico inicial de aloradina em pessoas com transtorno de ansiedade generalizada mostrou uma rápida melhora nos sintomas de ansiedade em dez minutos após o tratamento”, diz Louis Monti, vice-presidente de pesquisa da fabricante Pherin Pharmaceuticals, sediada em Los Alto, Califórnia. “O perfil de segurança era melhor que outros ansiolíticos, e nenhum outro ansiolítico intranasal mostra um início tão rápido”. Os efeitos foram significativos em 30 minutos, e duraram uma hora.

“Isto se presta a uma dosagem ‘conforme necessário'”, diz Michael Liebowitz, psiquiatra clínico da Universidade de Columbia e diretor administrativo da Medical Research Network, um site privado de pesquisa clínica com foco em distúrbios psiquiátricos, neurológicos e de dor crônica, sediado em Nova York. “Entretanto, como a dose é baixa, o dispositivo é simples de usar e os efeitos colaterais são mínimos, ele também poderia ser usado em condições crônicas, como distúrbios de ansiedade generalizada”

Pherin está agora testando aloradine para ansiedade social, um distúrbio agudo, permitindo que os resultados sejam medidos mais facilmente.

As empresas siderais estão procurando visar os receptores metabótropicos de glutamato (mGluRs), que modulam a transmissão de sinal no cérebro. O RHG 618 de Gedeon Richter, um agonista mGluR1 e mGluR5, com sede em Londres, está em uma fase I de testes de ansiedade, e a Addex Therapeutics, com sede em Genebra, tem uma molécula em fase inicial visando a via mGluR7, que produz efeitos ansiolíticos em camundongos. Entretanto, as vias do mGluR têm seus desafios. A Addex Therapeutics desenvolveu ADX71149, um modulador alostático positivo do mGluR2, para o tratamento da ansiedade, mas enquanto os primeiros ensaios clínicos mostraram alguma eficácia, não foi visto como suficiente para justificar estudos contínuos, e a parceira Janssen Pharmaceuticals está agora posicionando a molécula em epilepsia.

Os pesquisadores também voltaram sua atenção para o sistema endocanabinoide, que é responsável pelos efeitos de alteração da mente da cannabis. Os níveis endógenos de endocanabinóides têm sido ligados ao estresse, medo e ansiedade e, em modelos animais, bloqueando a enzima serina hidrolase, ácido graxo amida hidrolase (FAAH), ou deletando seu gene, reduz as respostas ao estresse e medo. No entanto, a pesquisa sofreu um retrocesso fatal. Em Janeiro de 2016, um ensaio clínico fase I do BIA 10 2472, um inibidor da FAAH a ser desenvolvido para alívio da dor pela Trofa, empresa biofarmacêutica Bial-Portela com sede em Portugal, deixou um voluntário morto e quatro pessoas com danos neurológicos.

Os inibidores FAAH pareciam muito interessantes, mas a morte na França teve um grande impacto na pesquisa na área

“Os inibidores FAAH pareciam muito interessantes, mas a morte na França teve um grande impacto na pesquisa na área”, diz Liebowitz. Griebel, que acredita que visar o sistema de endocanabinóides poderia ter sido a abordagem mais promissora, concorda. “Isso vai colocar a pesquisa em suspenso em toda a linha, e provavelmente vai atrasar a pesquisa neste campo”, diz ele.

De acordo com Griebel, há outro caminho – o caminho do neuropeptídio – que pode ser promissor, embora os medicamentos que o visam ainda estejam em desenvolvimento pré-clínico. O caminho envolve pequenos peptídeos que transmitem sinais através do cérebro, incluindo o neuropeptídeo S (NPS) e, em particular, o neuropeptídeo Y (NPY), uma molécula endógena que alivia o estresse e a ansiedade que é liberada no cérebro durante o estresse e atua como uma espécie de freio à luta ou reação de vôo. Os animais que recebem NPY são mais resistentes ao stress.

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“Estes neuropeptídeos podem ser vistos como moléculas naturais de redução da ansiedade, e o direcionamento deste caminho pode potencialmente ter menos efeitos colaterais do que as drogas existentes, com um início mais rápido”, explica Griebel.

Uma outra abordagem a ser seguida é a associação entre sintomas de humor e disfunção auto-imune. Moleculera está pesquisando as ligações entre a presença de anticorpos contra antígenos neuronais e o diagnóstico de distúrbios neuropsiquiátricos, tais como depressão crônica, distúrbio bipolar e esquizofrenia. A empresa também está analisando a síndrome neuropsiquiátrica pediátrica de início agudo (PANS) e o distúrbio neuropsiquiátrico auto-imune pediátrico associado à infecção estreptocócica (PANDAS). São doenças auto-imunes induzidas por infecção, com sintomas que incluem alterações de humor, ansiedade, fobias e transtorno obsessivo-compulsivo. O tratamento das infecções e distúrbios imunológicos pode levar à redução ou resolução dos sintomas.

Embora seja improvável que esta seja a causa de todos os distúrbios psiquiátricos, diz Shimasaki, esta abordagem pode ter potencial em pessoas cujos sintomas não se resolvem com os tratamentos existentes. “Desenvolvemos um painel de cinco marcadores, o Painel Cunningham, que procura anticorpos auto-imunes para detectar a resposta auto-imune induzida por infecções”, diz ele.

Como em muitas outras áreas da medicina, descobriu-se que o microbioma intestinal desempenha um papel no estresse, e é afetado por ele e, por sua vez, influencia a ativação de certas vias neurais. A Clasado BioSciences, sediada em Jersey, desenvolveu o Bimuno, uma mistura de galacto-oligossacarídeos não digeríveis que actua como prebiótico, aumentando a produção e actividade das bactérias no cólon. Em estudos com animais, Bimuno melhorou os sintomas de ansiedade, e Giordano vê isso também como uma abordagem promissora.

Movendo-se para o futuro

Investigadores e empresas estão se tornando céticos sobre estudos positivos de prova de conceito em ansiedade, diz Griebel, porque tem havido tantos avanços aparentes que realmente não chegaram a nada. “Para que as empresas voltem à pesquisa sobre ansiedade, acredito que precisamos de biomarcadores e de um ensaio clínico bem sucedido usando novos alvos”, diz ele.

A pesquisa e o desenvolvimento bem sucedidos de medicamentos em ansiedade também precisarão de uma melhor compreensão da neurobiologia básica, modelos animais mais eficazes e pontos finais mais fortes, a fim de melhorar o passo translacional da bancada para a cabeceira da cama.

Giordano diz: “Isto exigirá um esforço dedicado, concentrado e multidisciplinar que reúna esforços em genética, fisiologia, farmacologia, neurologia, psiquiatria, antropologia e sociologia, para não mencionar a ética clínica, política e direito, a fim de dirigir e apoiar a pesquisa e traduzir os resultados da pesquisa em cuidados clínicos seguros, eficazes – e disponíveis”