Espasmo da Artéria Coronária: New Insights

Abstract

Espasmo das artérias coronárias (EAC) definido por uma grave vasoconstrição focal ou difusa reversível é o diagnóstico mais comum entre os pacientes INOCA (isquemia sem doença coronária obstrutiva) independentemente de variações raciais, genéticas e geográficas. Entretanto, a prevalência de EAC tende a diminuir em correlação com o uso crescente de medicamentos como bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora da angiotensina e estatinas, o controle do manejo dos fatores de risco ateroscleróticos e a diminuição do hábito de realizar um teste de reatividade funcional em centros de cateterismo cardíaco altamente ativos. Um amplo espectro de manifestações clínicas desde doença silenciosa até morte cardíaca súbita foi atribuído a esta entidade complexa com fisiopatologia pouco clara. Múltiplos mecanismos como o sistema nervoso autônomo, disfunção endotelial, inflamação crônica, estresse oxidativo e hipercontratilidade muscular lisa estão envolvidos. Independentemente dos benefícios limitados oferecidos pelas novas modalidades de imagem cardíaca surgidas, o teste provocativo continua sendo a ferramenta diagnóstica fundamental para o EAC. Ele permite reproduzir a EAC e avaliar a reatividade aos nitratos. Diferentes abordagens terapêuticas invasivas e não-invasivas são aprovadas para o manejo da EAC. Os bloqueadores de canais de cálcio não dihidropiridínicos de longa ação são recomendados para a terapia de primeira linha. Estratégias invasivas como ICP (intervenção coronariana percutânea) e revascularização do miocárdio (revascularização do miocárdio) têm demonstrado benefícios no EAC com lesões ateroscleróticas significativas. Terapias combinadas são propostas para casos refratários.

1. Introdução

Espasmo da artéria coronária (EAC), que é uma vasoconstrição reversível impulsionada por uma hipercontratilidade muscular lisa vascular espontânea e hipertonicidade da parede vascular estreitando a luz de artérias coronárias normais ou ateroscleróticas comprometendo o fluxo sanguíneo miocárdico, é reconhecida recentemente sob o capítulo de infarto do miocárdio com artérias coronárias não obstrutivas (MINOCA) . Várias características foram atribuídas a esta complexa entidade isquêmica ao longo do tempo, passando por “Uma forma variante de angina de peito ou angina variante” , “variante da variante” , “angina vasospástica coronária” , “uma STEMI falso-positiva” , e “desordem coronária esquecida” .

O conceito de EAC foi primeiramente postulado por Prinzmetal et al. ao descrever uma angina não exercional ocorrendo em repouso ou durante atividades diárias regulares, que não poderia ser explicada por um aumento na demanda de oxigênio miocárdico, ao contrário da clássica angina de Heberden induzida por um estresse emocional ou físico e aliviada pela interrupção de exercícios ou nitratos . Assim, eles propuseram um vasoespasmo subjacente, reduzindo o suprimento de sangue para uma área miocárdica localizada, o que explica as notáveis mudanças elétricas acompanhadas, como a elevação transitória do segmento ST ou depressão nos eletrodos correspondentes .

Recentemente, a hipótese de espasmo da artéria coronária foi confirmada e demonstrada em vários estudos experimentais, especialmente após a introdução do teste provocador que induz o vasoespasmo ou da angiografia coronária que ilustra o espasmo na artéria coronária epicárdica em pacientes com angina vasospástica. Como resultado, o CAS adquiriu um papel contribuinte essencial na fisiopatologia das doenças cardíacas isquêmicas. Este artigo é uma revisão atualizada do EAC, destacando a entidade subclínica desconhecida conhecida como “síndrome de Kounis” e o mais recente desenvolvimento nas modalidades diagnósticas como CMRI, IVUS e OCT.

2. Epidemiologia

Prevalência do EAC varia muito entre raças e entre países, mas continua sendo a principal causa de doença cardíaca isquêmica com lesões coronárias não obstrutivas . Foi estimada em 50% nos pacientes que apresentam angina e 57% nos que apresentam SCA . De fato, a EAC é mais comum em homens do que em mulheres, indivíduos entre 40 e 70 anos e mais em japoneses (24,3%), seguidos pelas populações de Taiwan (19,3%) e caucasianas (7,5%). O uso generalizado de bloqueadores dos canais de cálcio, estatinas, bloqueadores dos receptores de angiotensina II e inibidores de conversão enzimática, campanhas de conscientização do tabagismo e a tendência decrescente dos médicos para realizar testes de vasoreatividade coronária contribuem para uma redução na prevalência do EAC, particularmente no Japão .

3. Características clínicas

3.1. Sintomas e ECG

A duração do episódio de CAS é importante em termos da grande variação das manifestações clínicas desde o evento assintomático até os diferentes aspectos da SCA (angina instável, NSTEMI e STEMI) e morte cardíaca súbita. No entanto, a isquemia silenciosa freqüentemente encontrada com um episódio curto de EAC é duas vezes mais prevalente que a angina de peito e a dor no peito, que é considerada a característica mais comum relacionada ao EAC . Portanto, um EAC prolongado acelera a progressão da aterosclerose e desencadeia a formação de trombos pela ativação das plaquetas. Ao contrário dos sintomas vasovagais como náuseas, vômitos e suor frio, a variabilidade circadiana característica do EAC ocorre regularmente em repouso e no início da manhã entre meia-noite e 5 a.m. e especialmente durante a realização de exercícios leves . Este é considerado o resultado do envolvimento do sistema nervoso autônomo na fisiopatologia do EAC . Além disso, a elevação transitória do segmento ST ocorre menos frequentemente que a depressão do segmento ST geralmente acompanhando um espasmo de uma pequena artéria coronária, um espasmo não difuso ou não grave da artéria coronária maior, e um espasmo da artéria coronária maior ocluída fornecido por colaterais, que retomam as principais modificações eletrocardiográficas revelando o EAC . Também, vários tipos de arritmias ventriculares e supraventriculares podem ser observados .

3.2. Síndrome de Kounis

Síndrome de Kounis é uma forma não familiar de EAC surgindo em uma situação específica caracterizada pela ocorrência simultânea de SCA e reação de hipersensibilidade. É conhecida como “angina alérgica” ou “enfarte alérgico do miocárdio” . O EAC constitui o componente central da fisiopatologia das diferentes formas da síndrome de Kounis, particularmente dos tipos 1 e 2, que são diferenciados de acordo com a angiografia coronária. O tipo 1 é um espasmo puro envolvendo uma artéria coronária normal, enquanto o tipo 2 é um espasmo que ocorre em uma artéria coronária aterosclerótica causando ruptura de placa. Variados mediadores inflamatórios como histaminas e leucotrienos secretados massivamente na circulação periférica durante a reação de hipersensibilidade desencadeiam CAS através de seus efeitos na musculatura lisa dos vasos coronarianos . Como a síndrome de Kounis é pouco conhecida entre os médicos, chamamos a atenção para esta forma clínica de EAC através desta revisão, sabendo que uma abordagem precoce e apropriada é necessária para evitar a progressão para uma situação clínica crítica .

4. Fatores de Risco e Fatores Precipitantes

4.1. Fatores de Risco

Os principais fatores de risco para CAS são idade, tabagismo, hipertensão, colesterol LDL, diabetes mellitus e Hs-CRP . Além disso, fumar tem um grande impacto sobre os EAC no sexo masculino, indivíduos mais jovens e na população japonesa, em oposição ao sexo feminino, indivíduos mais velhos e população caucasiana. A coexistência de vários fatores de risco fortalece seus efeitos para induzir EAC, que pode, por si só, sustentar EAC levando a um círculo vicioso. Entretanto, diabetes mellitus é mais potente em desencadear EAC para mulheres com menor Hs-CRP comparado com aquelas com níveis mais altos de Hs-CRP .

4.2. Fatores Precipitantes

Um estresse mental prolongado , um exercício leve especialmente no início da manhã , exposição ao frio , hiperventilação , deficiência de magnésio , manobra de valsalva , consumo de álcool , uso de cocaína , simpaticomimético farmacológico ou parassimpaticomimético ou beta bloqueador ou agentes anticolinesterase , consumo de fentermina , e ativação de plaquetas via vasoconstrição (tromboxano e serotonina) podem precipitar o EAC. Também, uma ingestão de álcool após um evento estressante pode induzir CAS dentro de várias horas .

5. Fisiopatologia

A fisiopatologia exata do EAC não é claramente compreendida. Entretanto, o fenômeno EAC é multifatorial implicando no sistema nervoso autônomo, disfunção endotelial, inflamação, estresse oxidativo, hiper-reatividade muscular lisa, aterosclerose, trombose e predisposição genética (Tabela 1).

5.1. Sistema nervoso autônomo

A complexa relação entre o CAS e o sistema nervoso autônomo é ilustrada através da contribuição de seus dois componentes: o sistema nervoso simpático e o parassimpático. O papel do sistema nervoso parassimpático é apoiado pela ocorrência frequente do EAC à meia-noite ou em repouso correlacionado com a maior atividade vagal e pela capacidade da acetilcolina de induzir o EAC . Como tal, os níveis aumentados de catecolaminas após um episódio de EAC isquêmico e a ocorrência de EAC à noite durante a fase de movimento rápido dos olhos durante o sono são marcados por uma redução do tônus vagal e aumento da atividade adrenérgica, aumentando a contribuição do sistema nervoso simpático. Na verdade, os bloqueadores alfa não são eficazes no controle dos sintomas do EAC. Por outro lado, os bloqueadores beta-1 adrenorecptores não seletivos como o propranolol promovem o CAS em oposição aos bloqueadores seletivos como o atenololol .

5.2. Disfunção Endotelial

O óxido nítrico (NO) produzido por um endotélio funcional normal aumenta a vasodilatação através da supressão da liberação de agentes vasoconstritores como angiotensina II e endotélio I . Portanto, a deficiência de NO devido à disfunção do óxido nítrico sintase endotelial explica o fato de diferentes vasodilatadores dependentes do endotélio, tais como ergovina, histamina, acetilcolina e serotonina, que supostamente induzem vasodilatação coronária, provocarem vasoconstrição em pacientes com EAC . Também explica a alta sensibilidade da angina vasospástica ao nitrato, um vasodilatador independente do endotélio. Entretanto, a disfunção endotelial que pode predispor ao EAC não está presente em todos os casos.

5.3. Inflamação Crônica

A relação entre inflamação e EAC foi primeiramente descrita por Lewis et al. em um relato de caso de angina variante e pericardite. Um nível aumentado de Hs-CRP, contagem de monócitos e leucócitos, interleucina-6, e proteínas de adesão encontradas em pacientes com EAC são os culpados que contribuem com o mecanismo inflamatório . Esta correlação foi observada; por exemplo, a administração de interleucina-B desencadeia o EAC . Além disso, o tabagismo crônico está associado à inflamação crônica, que é o principal fator de risco para o EAC . Estudos publicados recentemente sugerem o registro inflamatório da adventícia vascular coronariana e do tecido adiposo .

5.4. Estresse oxidativo

Os radicais livres de oxigênio estimulam a vasoconstrição e o dano endotelial através do óxido nítrico degradante liberado pelas células endoteliais . O aumento do nível de tioredoxina, um marcador para agentes reativos ao oxigênio, em combinação com o nível reduzido de antioxidantes como as vitaminas C e E suportam o papel desempenhado pelo estresse oxidativo no EAC abordando a contribuição direta da disfunção endotelial na angina espástica coronária .

5.5. Hipercontratilidade muscular lisa

Fosforilação e desfosforilação da cadeia leve da miosina (MLC) regulam a reatividade muscular lisa coronariana. No CAS, o aumento da atividade da Rho-kinase sensibiliza as células lisas vasculares para Ca + realçando a fosforilação da MLC, que promove vasoconstrição . Similarmente, múltiplas vias estão envolvidas na hipercontratilidade das células musculares lisas coronarianas, como óxido nítrico , fosfolipase C , e canais KATP .

5.6. A aterosclerose e trombose

CAS e aterosclerose são duas entidades clínicas distintas que compartilham fatores de risco comuns, como sexo masculino, tabagismo, Hs-CRP elevada, dislipidemia e diabetes mellitus . Ambas as entidades podem coexistir, e a progressão de uma delas influencia a evolução da outra. Em estudos recentes, mostra-se que a angioplastia com stent para lesões coronarianas não afeta a recorrência do EAC que pode ocorrer nas partes distais das lesões. Em comparação com a aterosclerose, a prevalência de EAC tende a diminuir com a idade… Também é bem conhecido que um EAC prolongado desencadeia a formação de trombo através da ativação plaquetária e secreções mediadoras como o fibrinopeptídeo A, que aumenta após um evento de EAC .

5.7. Genética

Polimorfismos genéticos ou mutações que codificam a enzima de conversão da angiotensina, paraoxonase I, receptores adrenérgicos, mediadores inflamatórios, óxido nítrico sintase endotelial e receptores serotoninérgicos desempenham um papel na patogênese do EAC. Estudos identificaram alguns genes suscetíveis, como os que codificam a NADH/NADPH oxidase no gênero masculino, interleucina-6 e estromelysina-1 no gênero feminino, e-NOS no caucasiano e principalmente em populações asiáticas, e atividade ALDH (aldeído desidrogenase). A deficiência de ALDH2, mais comum na população do leste asiático, está fortemente associada ao CAS , com um efeito aumentado devido à coexistência do fumo e/ou do álcool . Além disso, uma forte associação entre cardiopatia isquêmica e ALDH2 foi encontrada como um poderoso indicador de ataques isquêmicos miocárdicos e como preditor de menor sensibilidade à administração de nitrato . Eventualmente, em polimorfismos genéticos ou mutações, consideramos um impacto ambiental enquanto não foi identificado nenhum papel para uma história familiar.

5.8. Disfunção Microvascular

O papel contribuinte da disfunção microvascular na fisiopatologia da INOCA é uma tendência atual na cardiologia. Sexo feminino, baixo IMC (índice de massa corporal), diminuição da reserva de fluxo coronário induzido por adenosina trifosfato (ATP-CFR), relação diastólica e sistólica de velocidade (DSVR) limítrofe, e pequenos achados de ECG isquêmico em repouso são os preditores identificados para CAS microvascular. A disfunção microvascular é caracterizada por uma redução na resposta da parede microvascular aos vasodilatadores em conjunto com a hiper-reactividade aos vasoconstritores. Além disso, foi demonstrada uma coexistência significativa de disfunção endotelial nas arteríolas periféricas sistêmicas e na microcirculação coronária em angina vasospástica .

6. Diagnóstico

O método mais confiável para o diagnóstico do EAC é o teste de provocação adjunto à angiografia coronária com vários limiares de redução da luz vascular fixados em mais de 50% , 70% , 75% , e 90% ou qualquer redução luminal associada à angina e/ou modificações eletrocardiográficas isquêmicas . Os testes funcionais incluindo a injeção intracoronária de ergovina ou acetilcolina são mais comumente utilizados enquanto a administração intravenosa foi abandonada devido a sérios efeitos colaterais . A Figura 1 mostra um teste provocativo positivo e reversível com suboclusão da DAE. O teste provocativo intracoronário também pode levar a complicações, especialmente quando realizado em múltiplos vasos, incluindo angina, dispnéia, vômitos e arritmias . Não deve ser realizado em gestantes e em pacientes com hipertensão arterial grave, estenose principal esquerda significativa, insuficiência cardíaca avançada e estenose aórtica grave. Um resultado falso negativo é possível em caso de baixa atividade da doença . Além disso, a reatividade vascular à administração de nitroglicerina é testada através de teste de provocação de espasmo. Ohba et al. diagnosticaram CAS microvascular através da detecção de um aumento no nível de produção de lactato na circulação coronária e uma diminuição simultânea no fluxo sanguíneo coronário . Essas medidas foram realizadas em pacientes que apresentavam angina sem doença coronária obstrutiva obstrutiva, nos quais o teste intracoronariano provocador de acetilcolina não mostrou espasmo coronariano epicárdico angiográfico.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)>
(d)

Modalidades atuais de imagens coronarianas detectam achados específicos do CAS. Por exemplo, o estudo ultra-sonográfico intravascular (IVUS) fornece pistas para diferenciar a angina vasospástica da angina nãovasospástica. Ele identifica um pequeno volume e carga da placa do local da lesão e um espessamento difuso da íntima coronária refletindo uma hiperplasia intimal na angina vasospástica, assim como diferentes componentes da placa aparecendo como uma placa hipoecóica, menos calcificada e fibro-dominante. Portanto, os estudos IVUS contribuem para o entendimento da fisiopatologia do EAC. O IVUS detecta a presença de lesões ateroscleróticas ocultas no local do espasmo da artéria coronária focal, mesmo na ausência de doença angiográfica. Este achado confirma a hipótese de que o EAC é causado por hipercontratilidade local ao estímulo vasoconstritor na doença aterosclerótica mínima. Entretanto, a tomografia de coerência óptica (TCO) delineia mudanças estruturais das artérias coronárias em pacientes com EAC. Nas coronárias espásticas, encontramos uma menor reatividade da espessura medial e um aumento da área e espessura medial em comparação com as coronárias normais. Além disso, alguns achados relevantes são revelados pelo TOC, como a presença de erosão no local do espasmo coronariano em um terço dos casos e a presença de irregularidades luminosas em dois terços dos casos, sugerindo o papel da terapia antiplaquetária na angina vasospástica .

Correntemente, a ressonância magnética cardíaca (RM) é o padrão ouro, pois é segura e não invasiva para avaliar pacientes com MINOCA , mas seu papel permanece controverso na angina vasospástica. Estudos recentes sugerem, no entanto, que um fluxo sanguíneo miocárdico reduzido ou assíncrono na perfusão miocárdica descrita pela RMC indica EAC. A vantagem da realização da RMC em pacientes com MINOCA é eliminar outros diagnósticos diferenciais potenciais como o takotsubo e a miocardite e, em seguida, favorecer um ataque de EAC .

7. O tratamento

Nitrato de sódio continua sendo o principal tratamento para aliviar ataques agudos de EAC . Parar de fumar, controlar os fatores de risco e evitar fatores precipitantes são recomendados para prevenir recidivas do EAC, especialmente em casos ateroscleróticos . A primeira abordagem terapêutica é baseada em bloqueadores dos canais de cálcio (CCBs) de ação prolongada, preferencialmente tomados à noite, devido à variabilidade circadiana do EAC . A benidipina mostrou um melhor perfil prognóstico em comparação com outros CCBs . Entretanto, uma redução quase completa na recorrência de CAS é observada com CCBs não diidropiridínicos (por exemplo, diltiazem e verapamil) em vez de CCBs diidropiridínicos. O bloqueio do fluxo de cálcio para a musculatura lisa da artéria coronária e a estimulação da produção de nitrato para NO resultam em vasodilatação vascular. Nenhuma diferença significativa é demonstrada entre o uso de CCBs ou nitrato na redução da recorrência do EAC . A combinação de dihidropiridina e não dihidropiridina CCBs pode ser usada para sintomas graves . Além disso, os CCBs agem sobre potenciais complicações do CAS, tais como bloqueio atrioventricular, representando um preditor independente de sobrevivência. A menos que seja eficaz, o uso regular de nitratos não é recomendado devido a questões relacionadas com drogas . Nicorandil, um ativador do canal de potássio e nitrato, é recomendado no CAS refratário aos CCBs e nitrato . É importante mencionar que os beta-bloqueadores exacerbam o EAC ao aumentar a resposta vasoconstritor, exceto pelo nebivolol, que difere de outros beta-bloqueadores por sua alta seletividade beta-1 e sua capacidade de produzir NO promovendo vasodilatação . Em geral, estudos têm documentado um papel positivo das estatinas na supressão do episódio de EAC e na diminuição do risco de recorrência através da melhoria da função endotelial. Além disso, a administração de magnésio e antioxidantes como as vitaminas C e E é útil no manejo do EAC . A aspirina tem um papel controverso: pequenas doses resultam em vasodilatação via inibição do tromboxane A2, enquanto grandes doses resultam em vasoconstrição via bloqueio da produção de prostaciclina .

Aximações evasivas invasivas ao CAS refratário a drogas foram propostas. A viabilidade e as taxas de sucesso da revascularização do miocárdio são consideradas de acordo com as características subjacentes do EAC, como um local aterosclerótico focal e não-difundido do EAC é um determinante essencial. Por outro lado, a angioplastia de stent só é recomendada em pacientes com EAC e estenose significativa, pois a eficácia do stent coronário para prevenir angina vaso-esclerótica permanece pouco clara em pacientes com lesões não obstrutivas, reconhecendo que a recorrência do EAC para o local da endoprótese foi observada distalmente após a intervenção.

Finalmente, a indicação para simpatectomia ou desfibrilador cardíaco implantável foi limitada a situações de risco de vida definidas por sobreviventes de parada cardíaca e episódios de arritmia ventricular . Apesar do CAS poder levar a arritmias letais, a indicação do CDI permanece pouco clara e é baseada em cada situação de caso, além da experiência do médico. Até o momento, não há recomendações de implante de CDI na prevenção primária para pacientes com EAC. Na prevenção secundária, as evidências atuais mostram um papel benéfico do CDI em pacientes com morte súbita cardíaca súbita abortada, independentemente da terapia médica ideal. Alguns relatam um choque de CDI apropriado registrado em um quarto dos pacientes com morte súbita falhada, sugerindo o uso do resultado do teste farmacológico provocatório realizado sob terapia médica otimizada em pacientes com EAC ressuscitado como parâmetro determinante para o implante de CDI secundário. A denervação simpática continua sendo uma abordagem terapêutica promissora para CAS refratários graves. Apenas poucos casos com bom resultado dramático são relatados na literatura .

8. Prognóstico

Os primeiros 3 meses após o ataque do EAC é o período crítico com maior risco para eventos cardiovasculares . A cessação do tabagismo e a terapia CCB são os fatores prognósticos mais determinantes . Não há evidências claras definindo a duração apropriada para continuar a CCBs. A morte cardíaca ocorre entre 0 e 10% entre pacientes com EAC , e a angina vasospástica recorrente foi observada em 3,9 a 18,6% . A EAC na população japonesa está associada com melhor resultado do que a população ocidental. Idade avançada, Hs-CRP elevada, espasmo multivaso, lesão ateromatosa significativa e fração de ejeção reduzida são preditores de mau prognóstico. Um aumento da taxa de arritmia letal e morte cardíaca súbita é detectado . Escores de estratificação de risco e prognóstico são elaborados pela Associação Japonesa de Espasmos Coronários, a fim de avaliar pacientes com EAC .

9. Conclusão

CAS é uma doença complexa multifatorial que pode levar a sérias complicações. Um amplo espectro clínico é atribuído, e a morte cardíaca súbita pode muito bem ser o evento revelador. Como resultado, um reconhecimento precoce e uma abordagem médica apropriada é primordial. A prevalência do CAS tende a diminuir com o uso disseminado de inibidores da ECA e estatinas e com a diminuição do desempenho dos testes de provocação de espasmo que são considerados demorados em centros cardíacos altamente ativos.

Embora a RMC tenha um papel fundamental no diagnóstico diferencial do MINOCA, estudos adicionais são necessários para enfatizar a utilidade da RMC no diagnóstico do CAS.

Conflitos de interesse

Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.