Abstract
Osso fornece microambientes nutritivos para uma variedade de tipos celulares que coordenam importantes funções fisiológicas do esqueleto, tais como metabolismo energético, homeostase mineral, osteogênese e hematopoiese. As células endoteliais formam uma rede intrincada de vasos sanguíneos que organiza e sustenta vários microambientes no osso. A recente identificação de heterogeneidade na vasculatura óssea suporta a existência de múltiplos nichos vasculares dentro do compartimento da medula óssea. Uma combinação única de células e fatores que definem um microambiente particular, fornecem sinais reguladores para mediar uma função específica. Esta revisão discute desenvolvimentos recentes na nossa compreensão dos nichos vasculares no osso que desempenham um papel crítico na regulação do comportamento de células-tronco hematopoiéticas e mesenquimais multipotentes durante o desenvolvimento e homeostase.
1. Introdução
Os recentes avanços na biologia vascular têm aumentado a nossa compreensão e conhecimento dos vasos sanguíneos e suas características durante várias condições fisiológicas e patológicas. Os vasos sanguíneos não só actuam como um sistema de transporte, mas também desempenham papéis importantes no desenvolvimento de órgãos, morfogénese dos tecidos, inflamação, formação de barreiras e cicatrização de feridas. Além disso, o envolvimento activo dos vasos sanguíneos na patogénese de uma série de doenças sugere uma necessidade fundamental para compreender estas versáteis redes de transporte no corpo. Os vasos sanguíneos são parte integrante do sistema esquelético, desempenhando múltiplos papéis na manutenção da homeostase óssea. A importância dos vasos sanguíneos no osso foi inicialmente reconhecida pelos cirurgiões durante a reparação e cicatrização das fracturas ósseas . O papel essencial desempenhado pela vasculatura óssea durante o desenvolvimento esquelético e a reparação das fracturas tem sido um campo de investigação intenso. Além disso, as contribuições específicas das células nas funções pleiotrópicas do osso como a regulação do metabolismo de todo o corpo, funções cerebrais e homeostase mineral ainda precisam ser entendidas.
Os vasos sanguíneos no osso são relatados para fornecer microambientes nutritivos às células-tronco hematopoiéticas (HSCs) e às células-tronco mesenquimais (MSCs). Vários microambientes no osso ainda precisam ser bem caracterizados para entender sua função durante o desenvolvimento, crescimento e doença. Os recentes avanços técnicos em imagens ósseas melhoraram substancialmente o nosso conhecimento fundamental dos vasos sanguíneos esqueléticos. Esta revisão tem como objetivo fornecer uma visão geral dos recentes desenvolvimentos e compreensão contemporânea da vasculatura óssea e seus microambientes.
2. Estrutura e Caracterização dos Vasos Sanguíneos no Sistema Esquelético
2.1. Circulação Sanguínea Esquelética
Osso tem uma extensa rede de vasos sanguíneos (Figura 1) consumindo quase 10-15% do débito cardíaco em repouso . A disposição espacial dos vasos sanguíneos permite um fornecimento eficiente e óptimo de oxigénio e nutrientes para vários locais dentro do compartimento da medula óssea. Independentemente do tipo ósseo, o principal suprimento de sangue dos ossos é derivado das artérias que entram na região cortical, as quais se conectam com os sinusóides medulares para finalmente sair do osso através das veias . No entanto, a forma e o tipo de esqueleto podem possivelmente afectar a disposição da rede capilar existente entre as artérias e veias. Os ossos longos típicos, como o fémur e a tíbia, são fornecidos por várias artérias e arteríolas, que são classificadas com base na sua região de fornecimento de sangue. A artéria central, também chamada de artéria nutriente, entra no osso através de um forame e ramifica-se em várias artérias e arteríolas menores para fornecer regiões máximas de osso adulto. Sustenta uma pressão arterial elevada para atingir locais distantes, terminando geralmente em capilares presentes na metáfise e no endosteo. Há uma veia central grande que recebe sangue de capilares presentes em várias regiões e drena o sangue desoxigenado e os resíduos de nutrientes dos ossos. As artérias periosteais fornecem a superfície externa do osso e estão ligadas às artérias Haversianas presentes na região cortical através das artérias de Volkmann. As artérias de Haversian correm paralelamente ao eixo longitudinal do osso longo no córtex, enquanto as artérias mais curtas de Volkmann correm perpendicularmente ao eixo do osso longo . As artérias de Haversian eventualmente convergem em capilares metafisários para entregar sangue na região medular. Em contraste, o fornecimento de sangue das artérias epifisárias não tem uma via para entrar na região medular dos ossos longos, mantendo assim uma circulação sanguínea separada na região da epífise. As artérias epifisárias entram no osso a partir de uma pesada rede de plexo vascular periarticular presente perto das extremidades dos ossos longos. As veias que drenam o sangue epifisário são relativamente menores em comparação com a veia presente na região medular (Figura 1).
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2,2. Heterogeneidade em vasos sanguíneos
Divergência no suprimento sanguíneo arterial prevê a existência de múltiplas veias e subtipos capilares no osso. No entanto, a diversidade dentro destes vasos sanguíneos não tem sido bem apreciada até recentemente. Os capilares fenestrados ou sinusoidais formam a maioria dos vasos sanguíneos na vasculatura esquelética. Estes são redes altamente ramificadas de vasos sanguíneos presentes na cavidade medular dos ossos. As células endoteliais sinusoidais expressam o receptor-3 do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR3), enquanto o endotélio arterial ósseo é negativo para o Vegfr3 . As estruturas vasculares no osso podem ser demarcadas como laminina+/lowSca-1-/low sinusoids, Sca-1+laminina+ vasos endósteos e Sca-1+laminina+ artérias centrais. A investigação dos vasos sanguíneos durante o desenvolvimento pós-natal levou à identificação de um novo subtipo de vaso sanguíneo chamado tipo H, presente em regiões de crescimento ativo do osso. São chamados de tipo H, pois expressam níveis elevados de marcadores de vasos sanguíneos, endomucina (Emcn) e CD31 (Pecam1) em comparação com vasos sinusoidais, que expressam níveis baixos desses marcadores, assim denominados como tipo L .
Em um osso em crescimento ativo, os vasos do tipo H estão presentes nas regiões de metáfise e endósteo, enquanto os vasos do tipo L predominam em toda a região medular. Os capilares do tipo H são vasos sanguíneos de estrutura linear, dispostos em coluna, em comparação com uma rede ramificada de capilares do tipo L. As principais frentes dos vasos do tipo H, que medeiam a angiogênese no osso, contêm estruturas em forma de bolbo e lumenizadas. No entanto, o significado funcional destas estruturas únicas na frente vascular permanece desconhecido. As artérias e arteríolas exprimem a efrina B2 (Efnb2) e são negativas para a expressão da Emcn. Uma subpopulação de células endoteliais dentro do endotélio tipo H, expressando tanto Efnb2 como Emcn, é proposta para gerar vasos sanguíneos arteriolares (Efnb2+, Emcn-). Esta subfração dos vasos sanguíneos do tipo H mostra a expressão de outros marcadores arteriais como o Sox17 e a neuropilina-1 . As artérias são fortemente embrulhadas por células mesenquimais de actina+ (αSMA+) do músculo liso, enquanto as arteríolas menores têm αSMA- e células perivasculares beta+ (PDGFRβ+) do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas. Vários tipos de células mesenquimais ósseas e sua associação com subtipos de vasos sangüíneos são discutidos mais adiante nesta revisão. Assim, a vasculatura óssea é heterogênea, única e precisa de profunda investigação para compreender modificações vasculares teciduais específicas e funções especializadas.
3. Fluxo sanguíneo e oxigenação no osso
A disposição espacial dos vasos sanguíneos é intrincada e única em cada tecido para fornecer o suprimento adequado de oxigênio e nutrientes a todo o tecido ou órgão. A organização de subtipos distintos de vasos sanguíneos em ossos longos indica um padrão peculiar de fluxo sanguíneo. A velocidade do sangue é maior nos vasos do tipo H do que nos vasos do tipo L. Quando o sangue flui dos capilares do tipo H, a velocidade do sangue cai com cada ramo vascular na metáfise para atingir uma velocidade baixa característica para os capilares do tipo L na diáfise. As freqüentes ramificações e junções das redes vasculares na diáfise mantêm baixa velocidade do sangue nos capilares diafisários .
3,1. Estado de Oxigênio nos Microambientes Vasculares Ósseos
O peculiar padrão de fluxo sanguíneo no osso coincide com o estado de oxigênio do microambiente ósseo. A medição da tensão local de oxigénio (pO2) em ratos vivos indicou que o pO2 é mais elevado na região endosteal do osso do que nas regiões sinusoidais mais profundas. As regiões endósteas são vascularizadas por capilares tipo H e arteríolas em comparação com vasos tipo L em regiões sinusoidais. Foi também ilustrado que a baixa permeabilidade vascular nos vasos arteriais e do tipo H mantém espécies de oxigênio reativo (ROS) baixas no microambiente em comparação com sinusóides fenestrados e altamente permeáveis . A análise das HSCs em ratos Hoechst-perfused mostrou que a localização das HSCs de longo prazo (LT-HSCs) é limitada às regiões menos perfusíveis na BM . O baixo teor de oxigênio ou microambiente hipóxico suporta a manutenção dos HSCs e os protege dos danos causados pelo estresse do oxigênio . A estabilização dependente da hipóxia do fator induzível da hipóxia (HIF) é essencial para a via de sinalização canônica mediada pela HIF que desempenha papéis divergentes nos vasos sanguíneos, células mesenquimais e células hematopoiéticas no microambiente BM.
Hipóxia e a regulação mediada pela HIF-1α do crescimento e sobrevivência dos condrócitos é essencial para a condrogênese e o desenvolvimento da placa de crescimento. Um importante alvo a jusante da HIF-1α é o VEGF, um factor fundamental para a formação de vasos sanguíneos em condições fisiológicas e patológicas . O VEGF desempenha um papel pleiotrópico na regulação de vários processos durante o desenvolvimento, crescimento e reparação óssea . Estudos genéticos em condrócitos ilustraram funções essenciais do seu VEGF na angiogênese e formação óssea, além de regular a condrogênese . Assim, a regulação mediada por hipoxia da HIF controla os níveis de VEGF para acoplar o crescimento dos vasos sanguíneos e a osteogénese no osso . A estabilização da HIF nos osteoprogenitores resulta na expansão do nicho HSC e na promoção da produção de eritropoietina no osso . As HSC também exploram a sinalização de HIF para regular com precisão seu ciclo celular e estado de quiescência na BM .
Manipulações genéticas e farmacológicas do fluxo sanguíneo no desenvolvimento de peixes zebra afetados pela sinalização de óxido nítrico sintase em HSCs primitivas, resultando em desenvolvimento defeituoso de HSC . O fluxo sanguíneo é também um importante agente na mobilização de células hematopoiéticas a partir de ossos para vários órgãos e tecidos. Em ratos, vasos sinusoidais com alta permeabilidade promovem a migração e diferenciação das HSPC . Um número decrescente de vasos do tipo H e arteríolas com a idade nos ossos leva a uma redução da perfusão sanguínea esquelética e da função HSC . Além disso, a manipulação do fluxo sanguíneo no osso leva a uma angiogênese defeituosa e formação óssea , sugerindo o fluxo sanguíneo como uma causa potencial de perda óssea relacionada à idade. Essas evidências convincentes argumentam a importância do fluxo sanguíneo na manutenção da homeostase esquelética através da regulação da formação óssea e hematopoiese.
3,2. Importância clínica do fluxo sanguíneo no esqueleto
Apesar das diferenças nas estruturas ósseas, estudos a partir de modelos de roedores têm sido benéficos para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que visem as doenças ósseas humanas. O entendimento básico dos vasos sanguíneos e do fluxo sanguíneo no sistema esquelético é derivado principalmente de achados em modelos de roedores. Os roedores apresentam perdas ósseas relacionadas com a idade semelhantes às dos seres humanos. Notavelmente, a identificação da diminuição dos capilares arteriais ósseos com a idade em camundongos corresponde à diminuição do fluxo sanguíneo arterial femoral associado à idade em humanos . Demonstração recente da diminuição dos vasos sanguíneos tipo H em indivíduos humanos idosos e osteoporóticos destaca a importância da investigação de vasos sanguíneos esqueléticos em roedores.
O número crescente de evidências clínicas indica a importância do fluxo sanguíneo na manutenção da homeostase do sistema esquelético. A redução do suprimento sanguíneo foi medida em ossos de mulheres idosas com condições osteoporóticas. A deficiência do fornecimento de sangue aos ossos causa a morte das células ósseas, levando ao desenvolvimento da condição de osteonecrose . Um estudo comparativo em pacientes com doença oclusiva arterial unilateral mostrou efeito deletério do fluxo sanguíneo defeituoso na mineralização óssea . Os defeitos no fluxo sanguíneo na região subcondral foram identificados como um mecanismo potencial na geração de osteoartrose . Distúrbios sistêmicos como diabetes, distúrbios pulmonares obstrutivos crônicos e hipertensão arterial, que prejudicam a perfusão vascular, estão associados a defeitos ósseos. Além disso, o suprimento de sangue é crítico para o início da formação de calosidade durante a cicatrização e reparo da fratura. A formação de vasos sanguíneos defeituosos é observada em locais de fratura, mostrando processos de cicatrização e regeneração retardados. As condições de osteopenia induzida pelo desuso, como repouso no leito e descarga dos membros, também têm sido associadas a alterações no suprimento de sangue para o osso . Apesar dos dados clínicos que suportam os achados experimentais, mais pesquisas são necessárias para entender os mecanismos moleculares envolvidos na geração dessas condições clínicas.
4. O Microambiente Vascular para Células Mesenquimais
4.1. Tipos de células mesenquimais e células progenitoras formando o estroma da medula óssea
Células da linhagem mesenquimal que compreendem a maioria da população de células estroma da medula óssea formam um componente importante do microambiente da medula óssea. As células mesenquimais multipotentes da medula óssea e células progenitoras (MSPCs) podem gerar vários tipos de células mesenquimais da medula óssea, incluindo osteoblastos, condrócitos, adipócitos e células reticulares. A compreensão da relação hierárquica das células do estroma BM ainda é uma área de pesquisa intensiva. Embora tenha sido sugerida a origem perivascular das MSPC em diferentes órgãos, foram identificadas ondas distintas de células do estroma na medula óssea em desenvolvimento. As técnicas de rastreamento genético de linhagem têm fornecido um conhecimento significativo na compreensão da heterogeneidade associada às células mesenquimais BM. As células Nestin-GFP+ envolvem células endoteliais (ECs) que formam artérias e capilares tipo H. Células de Nestin-GFP+ perivascular foram identificadas para marcar MSPCs iniciais, que podem gerar estroma de medula óssea e células da linhagem óssea. Da mesma forma, as células mesenquimais neonatais osterix+ possuem potencial para gerar células da linhagem óssea, condrócitos, adipócitos e estroma BM. Em contraste, as células mesenquimais embrionárias e adultas de ossterix+ apresentam um potencial limitado . Notavelmente, tanto as células do ossterix+ como as do Nestin-GFP+ estão presentes perto dos capilares do tipo H e ausentes em torno dos capilares perisinusoidais do tipo L. As células perisinusoidais do estroma que expressam receptor de leptina (LepR) foram sugeridas para contribuir para as células da linhagem óssea quando marcadas precocemente durante o desenvolvimento . Notavelmente, a expressão de LepR em células mesenquimais adultas promove seu potencial adipogênico, inibindo o destino das células osteogênicas . As células LepR+ contribuem para a quimiocina CX-C ligando 12 (Cxcl12), que expressa as células da medula óssea. As células Cxcl12 expressando células mesenquimais Nestin-negativas fornecem o microambiente de suporte HSC . Portanto, será interessante usar um sistema induzível (-CreER) para entender a contribuição específica do estágio das células LepR+ no estroma BM.
Ao contrário das MSPC perivasculares, células de origem não perivascular também foram identificadas para contribuir com células da linhagem óssea e estroma BM. As células traçadoras de linhagem de origem condrogênica utilizando o sistema Col2-CreER demonstraram seu potencial para formar células da linhagem óssea e células reticulares Cxcl12-abundantes. Da mesma forma, o rastreamento de linhagem utilizando outros sistemas condrogênicos como Sox9- e Aggrecan-CreER também confirmou o potencial das células para gerar múltiplas células de linhagem mesenquimais. A identificação de Gremlin1 como um marcador para células com potencial osteocondroreticular indica a possível existência de subtipos progenitores distintos dentro do pool de MSPCs. Células de Gremlin1+ em expansão clonal foram identificadas em placa de crescimento e região de metáfise e carecem de potencial de diferenciação adipocitária . Estes estudos demonstram a existência de heterogeneidade nas MSPCs e a necessidade de compreender subtipos dentro da população para identificar sua relação hierárquica.
4,2. Localização de Células Estromológicas Mesenquimais no Nicho Vascular
Localização de MSPCs sugere que múltiplas regiões dentro do microambiente da medula óssea podem suportar e fornecer nichos para MSPCs. As células Col2+, Sox9+ e Aggrecan+ estão localizadas na placa de crescimento, que é uma região avascular. As células Gremlin1+ estão presentes tanto na placa de crescimento como nas regiões de metáfise . As células Nestin-GFP+ estão localizadas em torno de artérias e na metáfise . PDGFRβ+ células mesenquimais mostram um padrão de distribuição semelhante às células Nestin-GFP+ . A maior parte das células de ostérix+ está localizada em torno de vasos do tipo H na metáfise . As células LepR+ e Cxcl12+ estão amplamente localizadas em torno de vasos do tipo L (perisinusoidais) . Os condrócitos estão presentes na zona avascular, normalmente na placa de crescimento ou na região epifisária dos ossos . Os progenitores osteogênicos estão especificamente localizados em torno dos vasos do tipo H nas regiões de metáfise e endósteo. As células gordurosas ou adipócitos estão presentes preferencialmente no espaço perisinusoidal da diáfise . As células reticulares também são localizadas em torno de vasos do tipo L na região perisinusoidal . As células musculares lisas vasculares são αSMA+ células periarteriais, envolvendo firmemente as artérias no microambiente da medula óssea . Assim, subpopulações de células mesenquimais heterogênicas BM mesenquimais localizam-se preferencialmente em torno de subtipos específicos de vasos sanguíneos, sugerindo a existência de microambientes vasculares especializados (Figura 2).
Asvidências sugerem o papel central desempenhado pelos vasos sanguíneos no suporte ao microambiente local. A alta expressão de fatores pró-osteogênicos nos vasos do tipo H gera o microambiente necessário para os osteoprogenadores. A promoção dos capilares do tipo H nos resultados ósseos melhora o número de osteoprogenitoras. Da mesma forma, o fator de crescimento B derivado das plaquetas (PDGF-B) liberado pelo endotélio se liga ao receptor PDGF presente nas células mesenquimais para ativar as vias de sinalização mediadas pelo crescimento. A superexpressão do PDGF-B no endotélio ósseo resulta no aumento de PDGFRβ+ células mesenquimais perivasculares na medula óssea . As células mesenquimais também liberam fatores angiogênicos, como VEGF, angiopoietina, FGF e BMP para manter uma relação mútua na regulação de um microambiente específico da medula óssea.
5. Vasos Sanguíneos no Microambiente Hematopoiético (HSC)
5.1. Células Endoteliais Ósseas em Manutenção de HSC
Uma forte interdependência de ECs e HSCs tem sido ilustrada tanto durante a hematopoiese primitiva quanto durante a hematopoiese definitiva. A importância da vasculatura BM foi inicialmente apreciada apenas na trombopoiese, mobilização de células-tronco e homing . A identificação da ocorrência de HSCs a longo prazo (LT) perto dos vasos sanguíneos gerou um imenso interesse no campo para compreender o nicho vascular da medula óssea. CEs cultivadas de órgãos não hematopoiéticos, como coração e fígado, foram identificadas para manter as CECs in vitro, enquanto as CEs de rins não apresentavam esse potencial. Posteriormente, a identificação de sinais moleculares teciduais específicos nos CEs sugeriu um potencial único de endotélio da medula óssea em HSCs de suporte profundo e hematopoiese em comparação com CEs de outros órgãos.
Anulação específica endotelial da glicoproteína 130 (gp130), uma subunidade de receptores que ligam a família de quimiocinas IL-6, resultou em medula hipocelular e redução do número de HSC . A regeneração de ECs sinusoidais após a irradiação foi severamente afetada ao inibir a sinalização VEGFR2 com um anticorpo de bloqueio . A E-selectina foi sugerida para ser exclusivamente expressa no endotélio da medula óssea, e a deleção deste gene aumenta a quiescência HSC e a resistência à irradiação . Além do contato direto com as células, foram ilustrados ECs para liberar fatores solúveis chamados fatores angiocrinos para regular o microambiente HSC . Cxcl12 e fator das células tronco (Scf) são fatores angiocrinos importantes e amplamente investigados dos CEs BM envolvidos na regulação da homeostase do HSC. A deleção específica de células endoteliais de Scf resultou na diminuição do número de HSC com potencial de repopulação reduzido no transplante de BM. Em um estudo semelhante, a deleção de Cxcl12 nos CEs resultou no esgotamento dos CCHs e sua atividade repopuladora a longo prazo. Em um estudo recente, a ativação da sinalização de Notch nos CEs levou à expansão dos componentes celulares e angiocrinos do microambiente das CCHs. A sinalização da Notch endotelial promoveu a formação de novos capilares tipo H, pequenas arteríolas, PDGFRβ+ células mesenquimais perivasculares e níveis de Scf celular .
5,2. Microambientes arteriolares para HSC a longo prazo
Microambientes arteriolares consistindo de ECs arteriais e células mesenquimais NG2+ circundantes foram demonstrados para manter as HSC em estado quiescente. Da mesma forma, os vasos sangüíneos sinusoidais e as células mesenquimais LepR+ circundantes também foram demonstrados para fornecer microambientes para manter a população de HSC . Em outro estudo, foi demonstrado que α-catulin GFP+ c-Kit+ HSCs foram localizados na região central da medula, consistindo de um microambiente sinusoidal formado por vasos sanguíneos sinusoidais e células mesenquimais LepR+. Também propõe um único microambiente perisinusoidal tanto para as HSCs quiescentes como para as HSCs divididas. Foi demonstrado que vasos sanguíneos arteriais com menor permeabilidade mantêm as HSC em uma ROS baixa em comparação com sinusóides altamente permeáveis envolvidos no tráfico de células e homing . A amplificação dos vasos sanguíneos arteriolares mediada por sinalização de entalhes endoteliais leva à expansão dos nichos de HSC que resultam no aumento do número de HSC e sua função em camundongos jovens . Recentemente, a expressão Hoxb5 em BM foi identificada para demarcar a população de LT-HSCs. A localização espacial dos Hoxb5+ HSCs mostra que eles estão diretamente ligados aos ECs VE-cadherin+, indicando sua estreita associação com vasos sanguíneos no microambiente BM. O estudo não fornece mais detalhes a respeito do microambiente vascular próximo às CECHs Hoxb5+. Será interessante entender a localização das CECs Hoxb5+ no contexto de múltiplos compartimentos vasculares presentes no microambiente BM.
6. Observações Finais
Apesar do interesse emergente na vasculatura óssea e de que a manipulação dos vasos sanguíneos pode regular o microambiente BM, nosso conhecimento de nichos vasculares heterogêneos e fatores regulatórios endoteliais é limitado, para se ter uma visão da organização mediada pelos vasos do microambiente BM. A Tabela 1 resume fatores importantes estudados nas células endoteliais ósseas e suas funções específicas. Tem se tornado cada vez mais evidente que a vasculatura óssea é altamente complexa, composta heterogeneamente por tipos de vasos sanguíneos distintos e dotada de funções especializadas que controlam a formação óssea, hematopoiese e regeneração óssea. As CEs formando esses vasos sanguíneos heterogêneos juntamente com seus fatores angiocrinos liberados e os tipos celulares circundantes contribuem para a formação de múltiplos microambientes na medula óssea. Além disso, o status local de oxigênio gerado pela organização dos capilares e microcirculação regula o comportamento e funções dos microambientes. O envolvimento de múltiplos fatores e tipos celulares sugere a existência de mecanismos de regulação disciplinados para controlar a integridade dos nichos locais. A dissecção dos componentes celulares e moleculares desses microambientes locais aumentará nossa compreensão dos HSCs e MSCs clinicamente significativos no osso.
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A massa óssea é severamente afectada em alterações fisiológicas como o envelhecimento e em doenças sistémicas como a diabetes e o hipotiroidismo . O microambiente BM é modificado de acordo com estas condições fisiológicas e patológicas do organismo. Essas mudanças talvez envolvam a amplificação ou redução de um microambiente específico dentro do compartimento da medula óssea para compensar as mudanças na fisiologia de todo o corpo. Por exemplo, as alterações fisiológicas relacionadas à idade levam à perda de massa óssea e estão associadas à perda de vasos tipo H que fornecem o microambiente de suporte para os osteoprogenadores. Da mesma forma, alterações no microambiente BM foram observadas durante o câncer e a metástase. Essas evidências argumentam fortemente que a natureza dinâmica do microambiente da medula óssea sofre modificações baseadas nas demandas e funções locais e sistêmicas.
ECs desempenhando um papel central na construção e orquestração de vários microambientes no BM poderia potencialmente servir como um excelente alvo para manipular nichos específicos no osso. A reativação de vasos tipo H em ratos idosos poderia promover neo-osteogênese, levando à formação de novos ossos e aumento da massa óssea. Apesar das suas potenciais aplicações terapêuticas, o conhecimento limitado da vasculatura óssea afecta gravemente a nossa compreensão da organização e localização de microambientes no osso. A caracterização de vasos sanguíneos heterogéneos e dos seus factores derivados do endotélio, bem como o conhecimento dos componentes celulares e moleculares dos microambientes, são fundamentais para desvendar a interacção e o papel dos vasos sanguíneos na regulação da arquitectura da medula óssea em várias condições fisiológicas e patológicas.
Conflitos de interesse
O autor declara que não há conflito de interesse em relação à publicação deste artigo.
Conhecimento
O financiamento foi fornecido pelo Wellcome Trust, a Royal Society, e o Medical Research Council, Reino Unido.