Discussão
Pacientes humanos com elevações graves da pressão arterial são iniciados com um tratamento anti-hipertensivo mais agressivo (ou seja, doses mais altas de medicamentos ou múltiplos medicamentos que estão sendo iniciados ao mesmo tempo) do que pacientes com aumentos moderados da pressão arterial.15 O objetivo do tratamento anti-hipertensivo é conseguir o controle efetivo da PAS o mais rápido possível e, ao mesmo tempo, provocar poucos efeitos adversos, a fim de diminuir o risco de (mais) uma DOE. Preditores da dose necessária para alcançar o controle efetivo da pressão arterial em um paciente individual poderiam ajudar a alcançar isso, e estudos humanos têm feito esforços para identificar preditores de resposta a várias classes diferentes de medicação anti-hipertensiva.16-18
No estudo atual, gatos com uma maior PAS na apresentação necessitaram de uma dose maior de amlodipina para diminuir a PAS para níveis aceitáveis. Além disso, a diminuição da PAS associada ao tratamento com amlodipina foi independente e positivamente associada tanto à PAS pré-tratamento quanto à concentração plasmática de amlodipina. A administração de uma dose maior em mg/kg foi associada com concentrações proporcionalmente maiores de amlodipina plasmática. Este achado sugere que a variação individual do gato na farmacocinética da amlodipina ou a complacência do proprietário é improvável que explique a dose necessária para alcançar um controle efetivo da pressão sanguínea com amlodipina na maioria dos gatos. Entretanto, é notável que apenas gatos com controle aceitável foram incluídos neste estudo, e não se pode descartar que a complacência desempenhe um papel em gatos que não respondem a doses mais altas, tais como gatos que precisam de uma dose de 2,5 mg q24h, ou precisam de medicamentos adicionais, tais como benazepril. A mesma correlação direta entre a concentração plasmática de amlodipina e a diminuição da pressão arterial ocorre em humanos e ratos.8, 19
A PAS antes do tratamento foi independentemente associada com a diminuição absoluta da pressão arterial com tratamento anti-hipertensivo. Isto poderia ser explicado pelos protocolos clínicos utilizados. Enquanto em humanos hipertensos, metas específicas de pressão arterial têm sido descritas para diferentes situações clínicas2 , o alvo para todos os gatos inscritos no presente estudo foi a PAS de <160 mmHg. A maior diminuição na pressão arterial poderia, portanto, ser explicada por ter uma pressão arterial mais alta na linha de base. Entretanto, é provável que mais fatores desempenhem um papel. Estudos de pacientes humanos descreveram que a resposta da pressão arterial à amlodipina é maior com hipertensão arterial mais grave.17 Isso poderia indicar que em sujeitos mais severamente hipertensos, o aumento da resistência periférica tem um papel maior na fisiopatologia da hipertensão.17 A amlodipina diminui a pressão arterial agindo sobre as células musculares lisas vasculares, e a correlação direta entre queda na pressão arterial e concentração plasmática de amlodipina poderia indicar que a resistência vascular sistêmica elevada é (parcialmente) responsável pela elevação da pressão arterial em gatos.
Gatos que precisavam de um aumento de dose para 1,25 mg tinham uma concentração plasmática de potássio significativamente menor. A concentração plasmática de potássio é regulada pelo RAAS e pelos rins, e existem múltiplas explicações possíveis para a descoberta de menor concentração plasmática de potássio em gatos com menor resposta. Uma explicação poderia ser que uma maior ativação do RAAS ocorreu em gatos do Grupo B em comparação com os gatos do Grupo A. A ativação do RAAS é variável em gatos hipertensos,13 e os inibidores da ECA mostram uma relativa falta de eficácia. Isto implica que, embora possivelmente envolvidos, os mecanismos renindependentes são improváveis de serem a principal causa de hipertensão em pacientes felinos. Outras possíveis causas subjacentes de hipertensão que estão associadas com baixa concentração plasmática de potássio devem ser exploradas em gatos que requerem altas doses de amlodipina para tratar sua hipertensão, uma das quais é o aumento não dependente de renina na concentração plasmática de aldosterona. A incidência relatada de hiperaldosteronismo primário está aumentando em gatos,20 possivelmente por causa de uma maior consciência da doença. A aldosterona não foi medida em gatos no estudo atual, e os exames de ultrassonografia abdominal não foram realizados rotineiramente, e portanto não está claro se esta doença desempenhou um papel. Deve-se notar que a maioria dos gatos incluídos neste estudo tinham CKD concomitante. A hipocalemia é bastante comum em gatos com CKD e pode ser devida a diminuição da ingestão ou aumento da perda urinária de potássio.21 Os gatos hipertensos incluídos neste estudo tinham função renal comparável e a proporção de gatos com CKD e gatos com IRIS estágio 2 de CKD foi igual em ambos os grupos (Tabela 1), sugerindo que o estágio de CKD não teve influência na resposta anti-hipertensiva observada. Outra explicação poderia estar dentro do rim. Transportadores múltiplos funcionam como reguladores do equilíbrio ácido-base, volume sanguíneo e pressão arterial, e defeitos ou distúrbios nestes transportadores, seja devido a doença renal ou devido a mutações genéticas, poderiam contribuir para a hipertensão.22, 23 Publicações sobre a genética da hipertensão em gatos estão faltando atualmente.
Nenhuma das outras variáveis clínicas e bioquímicas previu a dose necessária de amlodipina. A concentração de creatinina plasmática não foi significativamente diferente entre os grupos incluídos neste estudo e não funcionou como um preditor de resposta anti-hipertensiva. A maioria dos sujeitos humanos hipertensos são diagnosticados com hipertensão essencial, ao contrário dos gatos, a maioria dos quais tem doença renal. Ter CKD aumenta significativamente o risco de um gato se tornar hipertenso11 e a maioria dos gatos incluídos no estudo atual (45/59 gatos do grupo A e 26/41 gatos do grupo B) foram diagnosticados com CKD. Os outros gatos foram considerados como tendo hipertensão idiopática, já que nenhuma outra doença subjacente foi diagnosticada. É possível, no entanto, que uma proporção desses gatos sofresse de CKD não autóctone. Nenhuma correlação foi encontrada entre a resposta da creatinina e da PAS, ao contrário do que tem sido descrito em humanos.2 Isto poderia possivelmente ser explicado pelo fato da população felina ser mais homogênea na função renal do que a população humana, já que a maioria dos gatos com hipertensão arterial sofre de CKD,1 enquanto que em humanos, a CKD representa apenas uma minoria dos casos de hipertensão.2 Uma explicação alternativa poderia ser que a bebida habitual e a diálise contribuem para a carga de fluidos em humanos, enquanto que o CKD no gato está associado à desidratação ou hipovolemia, o que tende a levar à redução da pressão arterial.24
Gatos que, em última instância, precisavam de uma dose maior para controlar adequadamente sua pressão arterial tinham uma pressão arterial significativamente maior na apresentação, mas ambos os grupos tinham uma PAS comparável quando o controle normotensivo foi alcançado. Como havia uma correlação independente entre a diminuição absoluta da PAS e a concentração plasmática de amlodipina, pode-se sugerir que gatos com maior PAS na apresentação inicial precisam ser iniciados com uma dose mais alta de amlodipina imediatamente. Com base na associação entre a PAS na visita hipertensiva e a dose necessária, a dose inicial proposta para gatos com uma PAS ≥200 mmHg seria de 1,25 mg de amlodipina diariamente. Existem relatos de casos na literatura de hipotensão grave após uma overdose de amlodipina em humanos,25 e, portanto, a recomendação é monitorar a pressão arterial do paciente 1 semana após o início da medicação. A relação entre a concentração plasmática de amlodipina e a redução absoluta da PAS não foi examinada no gato e estudos que investigam a margem de segurança da amlodipina e estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos (PK/PD) precisam ser realizados para confirmar isso.
Este estudo tem uma série de limitações. Primeiramente, os gatos foram escolhidos para este estudo com base em dados históricos, o que significa que informações clínicas potencialmente importantes, como a hora da última dose, estavam faltando para a maioria dos sujeitos, impedindo a sua inclusão nas análises estatísticas. Entretanto, espera-se que as concentrações plasmáticas já tenham atingido um estado estável nos gatos incluídos neste estudo, o que pode significar que o tempo da última dose foi informação menos importante. Em segundo lugar, os gatos só tinham amostras de sangue colhidas quando havia uma indicação clínica para isso. Isso significa que não podemos ter certeza se os gatos que precisavam de um aumento de dose de 0,625 para 1,25 mg/dia estavam realmente recebendo a medicação na visita em que a dose foi aumentada. Entretanto, gatos que estavam na dose de 1,25 mg/dia também tinham uma concentração de amlodipina no sangue duas vezes maior que a concentração de gatos que estavam na dose de 0,625 mg, e os gatos que precisavam de 1,25 mg para controlar adequadamente sua pressão sanguínea também tinham uma pressão sanguínea significativamente maior na apresentação. Isso torna menos provável que a conformidade tenha sido um problema nos gatos menos sensíveis. O fato de haver uma relação direta entre a dose oral e a concentração plasmática, com uma duplicação da dose de amlodipina resultando em uma duplicação da concentração plasmática, indica que diferenças na biodisponibilidade oral não parecem ter um papel na resistência relativa de certos gatos.
Em conclusão, gatos que precisam de uma dose maior de amlodipina para atingir uma PAS alvo de <160 mmHg têm uma PAS maior no diagnóstico de sua hipertensão, e menor concentração plasmática de potássio. A resposta clínica, medida pela diminuição da PAS, está correlacionada com a concentração plasmática de amlodipina e a PAS na visita hipertensiva. Gatos com pressão arterial maior na apresentação podem se beneficiar de uma dose inicial maior de amlodipina. Com base nos dados deste estudo, doses de 1,25 mg de amlodipina podem ser consideradas para terapia de hipertensão arterial sistêmica em gatos com PAS ≥200 mmHg no momento do diagnóstico. Trabalhos futuros são necessários para investigar se existe uma diferença nos mecanismos fisiopatológicos que causam a hipertensão nos gatos que respondem bem e nos gatos que respondem menos bem.