Frontiers in Human Neuroscience

Introduction

A previous paper from out lab (Shalom, 2009) argumentou que o processamento neurocognitivo pode ser dividido em três níveis: (1) um nível básico envolvendo processamento cognitivo, emocional e sensorimotor primário. Por exemplo, um som alto e inesperado que é percebido nos sistemas auditivo-sensoriais primários pode desencadear respostas fisiológicas emocionais, como o medo (batidas cardíacas rápidas, etc.). (2) um nível integrador, que combina a saída de todos os processos primários do nível básico e forma um significado, experiência ou comportamento global-coerente. Por exemplo, as representações mentais dos vários elementos primários que constituem a resposta emocional do medo resultam em um sentimento consciente de estar com medo. (3) Um nível lógico, que forma regras lógicas abstratas (if-then rules) a partir do nível básico (por exemplo, “Se eu tenho batimentos cardíacos rápidos e suor frio, então eu posso ter medo”), e também está envolvido na seleção e inibição (por exemplo, controlar os impulsos emocionais). Esta arquitetura de três níveis foi aplicada a quatro domínios psicológicos gerais: emoção, memória, sensação-percepção, e motor. Shalom (2009) concentrou-se no segundo nível, integrador e sua relação com os quatro domínios psicológicos. Também argumentou que estes quatro tipos de integração são subservidos por quatro sub-áreas diferentes do córtex pré-frontal medial: Área de Brodmann (BA) 11 (percepção), BA 10 (memória), BA 9 (emoção), e BA 8 (motor). Finalmente, apresentou evidências de que um déficit seletivo nessas áreas de BA e esses tipos de processos integrativos estão subjacentes a alguns dos déficits comuns na CIA (distúrbios do espectro do autismo).

A presente revisão tenta realizar uma análise semelhante para o córtex pré-frontal lateral (LPFC), passando das áreas pré-frontais mediais relevantes para suas contrapartidas laterais: BA 11/BA 47 (percepção) lateral, BA 10/BA 46 (memória) lateral, BA 9 (emoção) lateral e BA 8 (motor) lateral (Figura 1), (cf. a distinção entre os clusters 1, 2, 3 e 4 do cingulado anterior em Beckmann et al. (2009). Ela traz evidências de que uma atipicidade seletiva nessas áreas do BA e um déficit seletivo nos processos de seleção/inibição nesses quatro domínios cognitivos está envolvido em alguns dos déficits comuns no TDAH (transtorno de déficit de atenção e hiperatividade), tais como dificuldades inibindo respostas motoras (por exemplo incapacidade de inibir movimentos inadequados), foco perceptivo (por exemplo, incapacidade de ignorar a distração) e reações emocionais (por exemplo, incapacidade de controlar impulsos) (Barkley, 1997; Nigg, 1999).

Percepção

Seleção e Inibição Perceptual e BA Lateral 11/47

Existe evidência de que a seleção perceptual e a inibição são suportadas por redes neurais envolvendo a parte lateral do BA 11/47 no LPFC. Em um modelo proposto por Zsuga et al. (2016), sugere-se que o córtex orbitofrontal (OFC) desempenhe um papel importante na seleção dos estímulos visuais de acordo com os requisitos da tarefa. Especificamente, sugerem que a parte medial do OFC desempenha um papel central na integração e categorização das informações sobre os estímulos do ambiente e seu contexto, enquanto a parte lateral do OFC está envolvida na atribuição e atualização dos parâmetros de seleção de acordo com os valores específicos da tarefa dos estímulos disponíveis. Em apoio a esta afirmação, em um estudo, Howard e Kahnt (2017) mostraram que a parte lateral do BA 11 está envolvida na codificação de valores dirigidos a objetivos de estímulos olfativos. Eles apresentaram participantes famintos com dois cheiros alimentares preferidos e exigiram que eles optassem por cheirar um ou o outro. Mais tarde, os participantes receberam um dos dois alimentos para comer e foram autorizados a escolher entre os dois cheiros mais uma vez. A mudança de preferência para o cheiro não saciado foi refletida por uma mudança de atividade na parte lateral do BA 11/47. Além disso, foi demonstrado que o BA 11/47 lateral está envolvido na rejeição de estímulos irrelevantes (Kaufman et al., 2016).

Lateral BA 11/47 também demonstrou estar envolvido na manutenção dos estímulos visuais na memória de trabalho e orientação da seleção visual. Em um estudo, Soto et al. (2007), compararam duas condições de uma seleção visual primada na qual o prime foi mostrado ou uma ou duas vezes. A ativação lateral do BA 11/47 foi maior quando o prime foi mostrado duas vezes, porém, uma redução na ativação foi encontrada quando estímulos semelhantes foram repetidos passivamente duas vezes (sem fase de seleção visual, e portanto sem relevância de tarefa).

Finalmente, segundo Price (2007), o BA 11 lateral faz parte da rede orbital sensorial.

ADHD e Seleção e Inibição Visual

Existem evidências de que crianças e adultos com TDAH têm problemas com a inibição de estímulos visuais e auditivos irrelevantes. Por exemplo, adultos com TDAH têm mostrado mais efeitos de interferência (ou seja, problemas na inibição de estímulos irrelevantes) do que controles quando solicitados a completar uma tarefa de recall enquanto ignoram um ruído de fundo (Pelletier et al., 2016). Além disso, foi encontrada uma correlação positiva entre o desempenho da tarefa sob condições de som irrelevante e a extensão dos sintomas atencionais relatados pelos pacientes em uma escala de sintomas clínicos. Em outro estudo, foi solicitado a adultos com TDAH e adultos-controle que realizassem uma conversa telefônica enquanto dirigiam. O grupo TDAH mostrou habilidades de condução significativamente mais fracas durante a condição de conversa ao telefone do que na condição de silêncio quando comparado aos controles (Reimer et al., 2010). Outros estudos mostraram uma fraca inibição visual em indivíduos com TDAH. Por exemplo, Forster et al. (2014) e Forster e Lavie (2016) descobriram que adultos com TDAH realizavam uma tarefa de pesquisa de letras mais lenta quando personagens de desenhos animados irrelevantes mas salientes estavam presentes no ecrã, em maior medida do que os controlos. De forma relacionada, a tarefa de interferência Stroop requer que os participantes atendam a uma dimensão específica de um estímulo visual enquanto ignoram outro. Estudos constataram que crianças com TDAH têm um desempenho mais pobre na condição de interferência do Stroop do que os controles (Sørensen et al., 2014), e que seu desempenho está correlacionado com seus sintomas de desatenção e hiperatividade (Ikeda et al., 2013).

ADHD, Seleção Visual e Inibição e BA Lateral 11/47

Além disso, vários estudos encontraram evidências específicas de ativação atípica no BA Lateral 11/47 em indivíduos com TDAH realizando tarefas de seleção/inibição visual. Tsujimoto et al. (2013) pediram às crianças com e sem TDAH que realizassem uma tarefa de memória de trabalho com e sem distração. Os participantes de TDAH apresentaram um desempenho comportamental significativamente menor, particularmente sob distração, e apresentaram níveis significativamente mais altos de ativação no BA 11/47 lateral do que nos controles. Em um estudo diferente, Yasumura et al. (2014) testaram o TDAH e crianças controle em ambas as condições de interferência Stroop e interferência Stroop reversa, e descobriram que em ambas as condições as crianças TDAH tiveram um desempenho mais ruim e que o desempenho se correlacionou com a atividade lateral do BA 47. Em outro estudo onde um distração saliente, porém irrelevante, foi apresentada durante uma tarefa de estimativa de tempo, verificou-se que enquanto o distração auxiliou os participantes do TDAH no mesmo grau que os controles, a ativação lateral do BA 11 que acompanhou o aparecimento do distator foi significativamente maior (Pretus et al, 2016).

Memória

Seleção e Inibição da Memória e BA Lateral 10/46

Embora não seja consenso geral que o BA10/46 esteja envolvido em funções de memória episódica, há muitas evidências que sustentam um papel do BA 10/46 na seleção e inibição da informação da memória. Por exemplo, Kim (2011), analisou 74 estudos que compararam lembrar e esquecer (ou seja, itens lembrados com sucesso versus distractores julgados erroneamente como tendo aparecido), e descobriu que a maior parte dos estudos se sobrepôs na parte frontal do BA 46, perto da sua junção com o BA 10 lateral. Em um estudo posterior, Kim (2013) realizou uma meta-análise de 70 estudos focando itens novos e antigos (ou seja, acertos vs. rejeições corretas). Os resultados mostram que novas comparações>velhas produziram ativações que se espalharam pela parte média do pré-frontal lateral esquerdo. No entanto, ao focar em estudos de memória de origem em que os participantes são obrigados a recuperar não apenas o item alvo, mas também um detalhe adicional relacionado com o item da fase de aprendizagem (ou seja, quando as demandas de seleção são maiores), foi observada ativação específica na parte frontal do BA46 incluindo a parte rostral do BA10.

Uma linha diferente de evidência vem de uma meta-análise de Gilbert et al. (2006), na qual 104 estudos foram analisados com foco no BA 10, e descobriram que a maioria dos estudos envolvendo a parte lateral do BA 10 testou memória de trabalho e recuperação de memória episódica, enquanto estudos envolvendo a parte medial do BA 10 testaram mentalização (i.e, (ou seja, atender às próprias emoções e estados mentais ou de outros agentes).

Além disso, Cohen et al. (2014), empregaram a tarefa de memória dirigida a valores, na qual os participantes são apresentados com listas de palavras nas quais algumas palavras têm mais valor do que outras, encorajando assim os participantes a tentar e selecionar itens de maior valor em detrimento de itens de menor valor durante a codificação. Os resultados mostram a ativação específica do lateral direito BA46/10, e a ativação muito pronunciada do lateral esquerdo BA46/10, quando uma deixa predizia uma palavra de valor alto.

ADHD e Seleção e Inibição de Memória

Existem vários estudos que encontraram evidências de dificuldades na seleção e inibição de informações de memória no ADHD. Por exemplo, em um estudo de Pollak et al. (2007), adultos com e sem TDAH realizaram uma difícil tarefa de aprendizagem de listas nas quais tiveram que memorizar e recordar cinco listas de palavras em oito ocasiões diferentes. Os resultados mostram que os participantes de TDAH fizeram mais duplos recalls e erros de intrusão (lembrando palavras da lista errada), que são exemplos de uma dificuldade em inibir a recuperação de itens irrelevantes da tarefa. Num estudo semelhante, Soliman e Elfar (2017), pediram aos adultos com e sem TDAH que aprendessem oito listas e foram depois apresentados com uma tarefa de reconhecimento. O grupo TDAH reconheceu menos palavras corretamente, produziu mais respostas falsas positivas (ou seja, selecionou erroneamente itens que não foram aprendidos) e ficou mais confiante em seus erros. Em outro estudo, Castel et al. (2011), pediram às crianças com e sem TDAH que realizassem o paradigma de lembrança de valor dirigido acima mencionado. Os resultados mostram que crianças com TDAH lembraram tantos itens quanto os controles, porém foram menos capazes de selecionar quais itens lembrar.

ADHD, Memory Selection, and Inhibition and Lateral BA 10/46

A pesquisa bibliográfica rendeu apenas um estudo de neuroimagem avaliando a seleção ou inibição das funções da memória em TDAH. Em um estudo realizado por Depue et al. (2010), adultos com e sem TDAH foram ensinados uma relação entre pares de figuras faciais até o domínio. Mais tarde foi-lhes mostrado um retrato de um rosto e foi-lhes pedido que pensassem na imagem relacionada ou que impedissem que a imagem relacionada entrasse em consciência. Os resultados mostram que os participantes de TDAH ativaram BA lateral 10 menos que os controles ao comparar a condição “não pensar” com a condição “pensar”.

Emoção

Seleção e Inibição da Emoção e BA Lateral 9

Existem muitas evidências que apoiam a relação entre a regulação das emoções (a inibição de certas emoções e a seleção de outras) e BA lateral 9. Por exemplo, num estudo de Hallam et al. (2014), os participantes viram filmes indutores de emoções e foram obrigados a suprimir ou reavaliar a sua reacção emocional, ou simplesmente a ver o filme. Os resultados mostraram que tanto a reavaliação quanto a supressão, comparadas à condição passiva, mostraram a ativação do BA 9 lateral. Da mesma forma, dois estudos compararam a reavaliação e a observação passiva de imagens em pessoas com TEPT e controles. Ambos os estudos constataram que o BA 9 lateral foi mais ativado durante a condição de reavaliação, mas em menor grau em pessoas com TEPT (Xiong et al., 2013; Rabinak et al., 2014).

Além disso, duas metanálises diferentes foram usadas para examinar estudos de fMRI avaliando a regulação emocional. Buhle et al. (2014) descobriram que a reavaliação envolvendo a regulação para baixo do efeito negativo do BA 9 lateralmente ativado consistentemente; Frank et al. (2014) descobriram que tal reavaliação foi acompanhada por maior ativação no BA 9 lateral e menor ativação na amígdala.

ADHD e Seleção e Inibição das Emoções

Estudos transversais encontraram déficits de regulação das emoções em crianças com TDAH. Por exemplo, vários estudos mostram que crianças com TDAH têm mais dificuldade em suprimir suas emoções do que os seus pares tipicamente em desenvolvimento (TD). Por exemplo, num estudo, as crianças foram submetidas a uma tarefa de competição entre pares, em que metade foi solicitada a esconder as suas emoções e a outra metade não. De acordo com avaliações feitas por juízes ingénuos, os resultados mostram que as crianças com TDAH foram menos capazes de mascarar as suas emoções do que os seus pares (Walcott e Landau, 2004). Além disso, um estudo avaliando o desempenho de crianças com TDAH numa tarefa de Stroop emocional, constatou que as crianças com TDAH tinham mais dificuldade em inibir respostas a rostos zangados e frustrados (Yarmolovsky et al., 2016).

Adicionalmente, numa meta-análise de regulação emocional em TDAH realizada por Graziano e Garcia (2016), encontraram quatro domínios de interesse, nomeadamente: o reconhecimento (i.e, capacidade de processar e inferir as emoções dos outros e de si próprio), reatividade (ou seja, o limiar, intensidade e duração da excitação afetiva), regulação (ou seja, responder efetivamente à reatividade emocional de forma flexível que facilite o funcionamento adaptativo), e empatia (ou seja, a capacidade de experimentar o estado afetivo do outro e/ou expressar preocupação com a posição do outro). Os resultados mostram que enquanto os quatro domínios parecem ser atípicos na população de TDAH, as deficiências mais notáveis ocorrem nos domínios de reacção e regulação. Isto significa que (especialmente) as crianças com TDAH tendem a reagir mais rapidamente, mais intensamente e por um período mais longo a situações aversivas, sendo menos capazes de regular estas emoções mesmo quando tentam fazê-lo.

ADHD, Selecção Emocional e Inibição e BA Lateral 9

Existem vários estudos que mostram atipicidade específica na activação lateral do BA 9 em participantes com TDAH que realizam tarefas que requerem regulação das emoções. Por exemplo, em um estudo de Passarotti et al. (2010a), crianças com transtorno bipolar, crianças com TDAH e um grupo de controles combinados de idade realizaram uma tarefa de Stroop de valência emocional. Nesta tarefa, foram apresentadas palavras positivas, neutras e negativas, e os participantes foram obrigados a responder de acordo com a cor da palavra, ignorando o seu significado. Os resultados mostram que o grupo bipolar teve dificuldade em ignorar palavras positivas, enquanto que o grupo TDAH teve dificuldade em ignorar palavras negativas. Curiosamente, a ativação lateral do BA 9 foi mais pronunciada para a condição de tarefa que foi realizada com sucesso, ou seja, para palavras negativas no grupo bipolar, e para palavras positivas no grupo TDAH. Além disso, em uma tarefa emocional baseada em Stroop, Hwang et al. (2015), pediram às crianças com e sem TDAH que realizassem uma tarefa Stroop numérica após receberem imagens que fossem positivas, neutras ou negativas. Embora os dados comportamentais não mostrassem diferenças significativas entre as diferentes condições emocionais, eles descobriram que as crianças com TDAH eram menos capazes de recrutar BA lateral 9 quando realizavam a tarefa, um traço que também se correlacionou com a gravidade dos sintomas como foi medido pela escala dos pais de Conner.

Motor

Seleção e Inibição Motora e BA Lateral 8

Existem muitas evidências de que a inibição das ações motoras é suportada por redes neurais em BA lateral 8. A medida mais comum de inibição motora é a Tarefa de Sinal de Parada (SST) na qual os participantes são obrigados a pressionar uma tecla quando um estímulo é apresentado, mas abstenham-se de executar essa tecla se o estímulo for seguido em breve por um sinal. Estudos mostram que a inibição da pressão da tecla envolve a ativação em BA 8 lateral (Matthews et al., 2005; Smith et al., 2013; Hughes et al., 2014). O BA 8 lateral também demonstrou ser especificamente ativo quando a seleção de uma resposta motora exigia atenção ou envolvia conflito. Por exemplo, Enriquez-Geppert et al. (2013), pediram aos participantes que pressionassem uma tecla quando um estímulo aparecesse no ecrã, no entanto, a tecla de resposta mudou em alguns dos ensaios. Os Experimentadores descobriram que o BA 8 lateral foi especificamente ativado em estudos em que a chave de resposta era diferente. Da mesma forma, Lenartowicz et al. (2011), usaram uma tarefa de go/no-go em que, após algumas sessões práticas, os estímulos mudaram de forma que o sinal de go anterior tornou-se um sinal de no-go (exigindo mais inibição). Eles encontraram o BA 8 lateral a ser especificamente ativado nesses ensaios. Em um estudo similar Albares et al. (2014), utilizaram uma versão de uma tarefa go/no-go em que um prime foi apresentado antes do go e os estímulos no go. No entanto, enquanto uma luz verde indicava que um estímulo go se seguiria, uma luz vermelha significava que qualquer uma das três condições poderia ocorrer, seja um estímulo go, um estímulo no-go ou nenhum estímulo. Os pesquisadores argumentaram que a condição de luz vermelha envolve um planejamento motor mais complexo que a luz verde, e descobriram que o BA 8 lateral era de fato mais ativo durante essa condição.

ADHD e Seleção e Inibição Motora

Existe evidência robusta de déficits de seleção motora e inibição em crianças com TDAH. Muitos estudos até o momento têm mostrado que crianças, adolescentes e adultos com TDAH apresentam desempenho inferior em diferentes versões da tarefa de sinal de parada (por exemplo, Rubia et al., 1998; Lee et al., 2016; Bialystok et al., 2017; Dekkers et al., 2017), e que quando as crianças com TDAH são adequadamente medicadas e motivadas usando reforço efetivo, essas diferenças podem desaparecer (Rosch et al., 2016). Além disso, em um estudo muito grande de Crosbie et al. (2013), os sintomas de TDAH foram medidos em mais de 16.000 crianças do público em geral que realizaram a TST. Os resultados mostraram que indivíduos com maiores índices de TDAH tinham pior inibição de resposta, latência de resposta mais lenta e maior variabilidade, e também que esta tendência era altamente hereditária. Da mesma forma, Alderson et al. (2007), realizaram uma meta-análise com foco em crianças com TDAH e TDAH e encontraram maiores tempos médios de resposta, maior variabilidade de resposta e maior tempo de resposta do sinal de parada no grupo TDAH.

TDAH, Seleção Motora e Inibição e BA Lateral 8

Existem também evidências consideráveis mostrando atipicidade específica na ativação lateral do BA 8 em participantes com TDAH que realizam tarefas que requerem seleção motora e inibição. Por exemplo, duas meta-análises separadas exploraram estudos de fMRI avaliando inibição motora em crianças e adultos com TDAH (Hart et al., 2013; Rubia et al., 2013). Ambas as metanálises encontraram menor ativação no BA 8 lateral como relacionada a medidas de inibição motora, e o estudo de Rubia et al. (2013) também encontrou metilfenidato para aumentar a ativação no BA 8 lateral que estava relacionado a um melhor desempenho nas tarefas motoras. Além disso, estudos que empregaram diferentes versões do SST e da tarefa go/no-go encontraram menor ativação no BA 8 lateral no grupo ADHD durante uma simples condição de no-go (Passarotti et al., 2010b; Mulligan et al., 2011), momentos antes de ocorrer um erro (Spinelli et al., 2011), bem como durante uma condição de livre escolha na qual os participantes escolheram se pressionariam um botão ou não quando um estímulo fosse apresentado (Karch et al, 2010).

Resumo

O presente trabalho apresenta evidências de que a parte lateral do córtex pré-frontal está envolvida na inibição, seleção e manipulação da informação motora, emocional, memória e perceptivo-sensorial, uma função que é útil na vida diária através da capacidade de ignorar a distração, selecionar e recuperar informações específicas de nossas memórias, identificar e regular nosso estado emocional ou planejar uma resposta motora apropriada à situação. Utiliza este modelo para classificar os desafios encontrados pelas pessoas com TDAH, ligando diferentes tipos de dificuldades na seleção/inibição a diferentes sub-áreas do córtex pré-frontal lateral.

Contribuições do autor

O autor confirma ser o único colaborador deste trabalho e o aprovou para publicação.

Conflito de interesses

O autor declara que a pesquisa foi realizada na ausência de qualquer relação comercial ou financeira que pudesse ser interpretada como um potencial conflito de interesses.