INTRODUÇÃO
Colestase intra-hepática da gravidez (PIC) é uma doença hepática gestacional caracterizada por prurido e colestase. Geralmente se apresenta no segundo ou terceiro trimestre e se resolve após a entrega. A primeira descrição da associação entre gravidez e colestase foi feita por Ahlfeld1 em 1883 e mais tarde por Eppinger2 em 1937. No entanto, só nos anos 50 é que começaram a aparecer publicações descrevendo em detalhe as características clínicas desta condição. Vários nomes foram propostos para a doença: icterícia da gravidez tardia, icterícia recorrente da gravidez ou colestase obstétrica. O termo CDI é atualmente o mais utilizado. Apesar da intensa pesquisa clínica e experimental para discernir os mecanismos envolvidos em sua patogênese, sua patogênese permanece desconhecida.
INCIDÊNCIA
A incidência do CDI varia de acordo com a área geográfica estudada, variando de 1 a 10.000 gestações nos Estados Unidos, Ásia e Austrália até 10-200/10.000 gestações na Europa3,4. 3,4 Essas variações podem refletir diferenças de suscetibilidade entre diferentes grupos étnicos. A maior incidência é encontrada no Chile e na Bolívia, com 5-15% de gravidezes, especialmente entre os índios Auracanos (24%), assim como na Escandinávia e nos países bálticos (1-2%)4-6. Em alguns países, como a Suécia e o Chile, foi mesmo descrita uma influência sazonal, com taxas mais elevadas em Novembro. Isto sugere a influência de fatores ambientais que não são bem conhecidos5,7. O CDI ocorre em mulheres de todas as idades, tanto primíparas quanto multiparosas, especialmente em gravidezes múltiplas, e pode ocorrer em gravidezes subseqüentes.
>Há um certo componente familiar: um risco 12 vezes maior de desenvolver a doença nas irmãs das pacientes afetadas foi relatado.8. PATHOGENIA
Aetiopatogenia do CDI ainda não está totalmente elucidada. A associação familiar da doença, e sua incidência variável em diferentes regiões geográficas, sugere fortemente a interação de fatores genéticos e ambientais.
Fatores genéticos
O envolvimento de fatores genéticos no desenvolvimento do CDI é apoiado por vários fenômenos bem estabelecidos. Estes incluem a alta incidência da desordem em certos grupos étnicos no Chile e na Bolívia,9,10 a natureza recorrente da desordem8,11 e a suscetibilidade das mulheres afetadas à progesterona (ver abaixo). A secreção biliar normal depende da integridade de um conjunto de sistemas de transporte de membranas em hepatócitos e colangiócitos (quadro 1)6,12,13. O transporte dos 3 principais lípidos biliares (ácidos biliares, fosfatidilcolina e colesterol) através da membrana canalicular dos hepatócitos para a bílis é mediado por bombas dependentes da adenosina trifosfato (ATP), conhecidas como transportadores de cassete ATP (ABC)14 . Os dois principais transportadores são ABCB4 (anteriormente conhecido como gene multirresistente 3, MDR3), responsável pela translocação da fosfatidilcolina (o principal fosfolipídeo) através da membrana hepatocanalicular15, e a bomba de transporte de ácido biliar ABCB11 (anteriormente conhecida como BSEP), que é o principal sistema canalicular envolvido no transporte de ácidos biliares conjugados16 (fig. 1). Há quase uma década, as primeiras mutações do gene ABCB4 foram descritas em estado heterozigótico em uma grande família consanguínea, na qual algumas mulheres tiveram episódios de colestase durante a gravidez17,18. Desde então, o envolvimento do gene ABCB4 na patogênese da doença tem sido confirmado em múltiplos estudos; mais de 10 mutações heterozigotas foram descritas em pacientes com CDI de diferentes áreas geográficas18,19-24. Estudos não identificaram nenhum padrão de herança específico, nem associações desta entidade com o sistema de ligação de histocompatibilidade (HLA).
Fig. 1. Os transportadores ABC, cuja função está bem estabelecida, são mostrados na membrana canalicular do lado esquerdo. A membrana canalicular à direita mostra o heterodímero de ABCG5 e ABCG8. (Extraído de Oude Elferink.)
Fatores hormonais
– Estrogênios. Eles são uma causa conhecida de colestase tanto em condições clínicas quanto experimentais, e seu papel patogênico no CDI é muito provável25. O CDI ocorre principalmente durante o terceiro trimestre, quando as concentrações séricas de estrogênio estão no seu ponto mais alto. Além disso, esta entidade é mais frequente em gestações gêmeas ou múltiplas, que estão associadas a valores de estrogênio circulantes mais elevados do que em gestações não múltiplas26. 26 Além disso, foi demonstrado que a colestase pode ser induzida experimentalmente pela administração de estrogénios, principalmente etinilestradiol, em mulheres não grávidas que já haviam sofrido um CDI durante uma emba-27,28. Alguns pacientes podem ser mais susceptíveis aos efeitos colestáticos dos estrogénios, ou podem ter defeitos específicos determinados geneticamente no metabolismo dos estrogénios25.
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TABLE I. Transportadores envolvidos na formação da bílis primária
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– Progesterona. O CDI também pode estar associado a alterações no metabolismo da progesterona, e a administração de progesterona pode ser um fator de risco para esta doença29-31. Alguns pacientes com CDI geneticamente predispostos têm níveis elevados de metabólitos sulfatados de progesterona, possivelmente relacionados a um aumento do processo de depleção devido à alteração do metabolismo. Estes metabolitos podem saturar os sistemas de transporte hepático utilizados para a excreção biliar destes compostos. Um estudo mostrou que a administração oral de progesterona (900-1.200 mg/dia) no terceiro trimestre de gravidez foi associada a ácidos biliares e alanina-aminotransferase (ALT)31. Outro estudo realizado por Back et al32 , que incluiu 50 mulheres francesas com CDI, mostrou que 64% (32 pacientes) tinham sido tratadas com progesterona oral para prevenir o parto prematuro. Os resultados destes estudos sugerem que o tratamento com progesterona deve ser evitado em mulheres com história prévia de CDI, e o medicamento deve ser retirado imediatamente se a colestase ocorrer durante a gravidez.
Fatores ambientais
Algumas características do CDI sugerem que, além de fatores genéticos, deve haver um ou mais fatores exógenos ou ambientais envolvidos na doença. Assim, embora a recorrência do CDI seja uma ocorrência comum em mulheres multíparas (45-70%), ela não ocorre de forma consistente30,33. 30,33 Além disso, embora o risco de recidiva seja maior em pacientes que tiveram a doença na primeira gravidez, em algumas mulheres o distúrbio pode aparecer após gestações assintomáticas34. 34 Além disso, a expressão clínica e bioquímica do CDI pode flutuar durante uma única gravidez e também pode variar nas gravidezes subsequentes. Finalmente, como mencionado, variações sazonais na incidência do CDI têm sido descritas na Suécia e na Finlândia, com maior freqüência nos meses de inverno7,37, e uma diminuição na incidência tem sido observada nos últimos anos na Suécia e no Chile7,33.
Outros fatores envolvidos
Em um estudo recente, Reyes et al38 avaliaram a possível influência de fatores nutricionais na fisiopatologia do CDI, e descreveram a deficiência de selênio como um possível co-fator no desenvolvimento desta doença. O mesmo grupo chileno publicou muito recentemente um artigo descrevendo o aumento da permeabilidade intestinal como outro possível fator patogênico39 . Os autores avaliaram a permeabilidade intestinal em 20 gestantes com CDI determinando a excreção de sacarose urinária e a relação lactulose/ma-nitol na urina após uma sobrecarga oral padrão e compararam-na com a de 22 gestantes normais e 29 não grávidas. A permeabilidade intestinal foi significativamente maior em gestantes com CDI do que nos outros grupos (p
O principal sintoma do CDI é o prurido, que pode preceder anormalidades laboratoriais40. Geralmente aparece no terceiro trimestre de gestação, após a 30ª semana, mas às vezes pode começar mais cedo, já na sexta semana41,42. 41,42 O prurido afeta principalmente as palmas das mãos e plantas dos pés, embora possa se estender ao tronco, membros, pálpebras e até mesmo, em casos graves, à cavidade bucal. Também se agrava à noite, prejudicando a qualidade do sono. Dores abdominais no hipocôndrio direito, náuseas e vómitos são raras. Da mesma forma, a encefalopatia e outros estigmas de insuficiência hepática são incomuns e sua presença deve alertar para outras causas de doença hepática. O exame físico não é específico, mas pode ocasionalmente apresentar lesões de arranhão devido ao prurido. A icterícia ocorre em 10-15% dos casos30 , aparece cerca de 2 semanas após o início do prurido, e resolve-se rapidamente dentro de 1-40 dias após o parto. Icterícia isolada sem prurido é rara e outras etiologias devem ser prontamente descartadas.
Dados laboratoriais
Concentrações séricas de ácido biliar total – medidas por um método enzimático – são aumentadas no CDI em comparação com aquelas encontradas em uma mulher com gravidez normal ou não (> 10 µmol/l), e podem ser a primeira e única anormalidade laboratorial32,33,43. O ácido chicólico está mais aumentado que outros ácidos fenodeoxicólicos, levando a um aumento da relação ácido chicólico/ácido quenodeoxicólico comparado com o encontrado em mulheres grávidas sem CDI44. Na verdade, os preditores mais sensíveis antes do início dos sintomas são um aumento do valor sérico de ácido chólico ou uma relação ácido chólico/ ácido quimioxicólico > 145. Outros achados laboratoriais não específicos são alterações que refletem a colestase. A bilirrubina total está moderadamente aumentada (46. Neste caso, o diagnóstico diferencial com hepatite viral aguda ou hepatite isquémica secundária à síndrome de Budd-Chiari aguda deve ser considerado. Finalmente, o tempo de protrombina, embora normalmente normal, pode ser alterado por deficiência de vitamina K devido à colestase ou ao uso de quelantes ácidos biliares como a colestiramina47,
DIAGNÓSTICO
A maioria das mulheres é diagnosticada durante o segundo ou terceiro trimestre de gravidez. O diagnóstico do CDI é baseado na presença de prurido associado a ácidos biliares elevados (> 10 µmol/l) e/ou transaminases, e na ausência de doenças que possam causar sintomas similares. O sintoma cardinal do prurido ajuda a distinguir o CDI de outros tipos de doenças hepáticas que podem apresentar dados laboratoriais semelhantes (como a síndrome HELLP ou pré-eclâmpsia). Além disso, o desaparecimento completo do prurido e das alterações bioquímicas após o parto é crucial para estabelecer o diagnóstico do CDI. A ecografia abdominal revela um parênquima hepático normal e um ducto biliar não dilatado. A biopsia hepática só é necessária em casos raros para confirmar o diagnóstico. Os achados histopatológicos mais frequentes são a presença de pigmento biliar nos hepatócitos e canalículos, especialmente na área centrolobulilar, com pouca infiltração inflamatória nos espaços portal e hiperplasia das células de Küpffer.
O diagnóstico diferencial deve ser feito especialmente com hepatite aguda viral e induzida por drogas com componente colestática. Em casos sem icterícia, outras causas de prurido cutâneo primário, como herpes gestacional, impetigo herpetiforme, dermatite papular da gravidez e foliculite pruriginosa, devem ser descartadas e um dermatologista deve ser consultado48,
EVOLUÇÃOPrognóstico materno
A gravidade do prurido e as alterações bioquímicas podem variar durante as últimas semanas de gravidez. Se a colestase for grave, pode ocorrer esteatorreia, resultando em deficiência de vitamina K devido à má absorção de vitaminas lipossolúveis. Isto pode ser agravado pela administração de resinas de troca aniónica, como a colestiramina. Isto é importante devido ao risco de hemorragia pós-parto e à necessidade de corrigir a hipoprotrombinaemia. O prognóstico materno é bom no CDI. Pruritus melhora imediatamente após o parto e geralmente desaparece completamente em poucos dias, embora excepcionalmente possa persistir por mais algumas semanas. As alterações bioquímicas também voltam ao normal em menos de um mês após a entrega35,36. 35,36 O CDI não contra-indica o aleitamento materno. As mães que sofreram CDI podem desenvolver colestase recorrente de gravidade variável nas gravidezes subsequentes em até 60-70% dos casos. O risco de colelitíase devido a cálculos de colesterol é 2-7 vezes maior.3,5,49
. Exceto por estas associações, o CDI era até agora considerado como não tendo sequelas hepáticas ou biliares significativas para a mãe. No entanto, muito recentemente foi publicado um artigo que desafia esta crença. 50 avaliaram neste estudo caso-controle retrospectivo o risco de doença hepatobiliar em uma coorte de 21.008 mulheres; 10.504 com histórico de CDI durante os anos 1972 e 2000 (casos), e 10.504 com uma gravidez normal (controles). Os resultados do estudo mostraram uma incidência significativamente maior de cirrose não alcoólica, cálculos biliares, colecistite e pancreatite não alcoólica entre as mulheres com CDI em comparação com os controles. Os autores concluem que alguns pacientes com CDI correm o risco de desenvolver cirrose e outras doenças crônicas graves, o que requer, portanto, o acompanhamento do seu progresso. A administração de contraceptivos orais a mulheres com histórico de CDI, embora possa causar prurido, raramente causa colestase recorrente e, portanto, após a normalização do perfil hepático, pode ser iniciada a contracepção de baixa dose de estrogênio. Entretanto, testes de seguimento da função hepática são necessários 3-6 meses após o início do tratamento.
Prognóstico fetal
Em contraste com o prognóstico favorável para as mães, o CDI carrega um risco significativo para o feto5,32. As principais complicações são prematuridade, angústia fetal, coloração de mecônio do líquido amniótico e morte intra-uterina. A incidência de prematuridade varia muito em diferentes estudos (6-60%), e pode em parte refletir a alta taxa de gravidez múltipla observada em mulheres com CDI32 . Em uma série de 61 crianças nascidas de mães com CDI51 , a incidência de prematuridade foi de 100% em gestações múltiplas e 41% em gestações não-múltiplas. Três bebés (5%) morreram. O risco de prematuridade parece estar inversamente relacionado com a idade gestacional e o início do prurido. O natimorto raramente ocorre antes do último mês de gravidez51 e sua incidência é menor em estudos (0,4-1,6% dos casos)5,32,43,52. A causa deste fenómeno é desconhecida e não tem estado relacionada com a gravidade dos sintomas maternos, sinais tradicionais de hipoxia intra-uterina ou má perfusão placentária crónica, pois o peso dos recém-nascidos está de acordo com a sua idade gestacional7. Não há um método ideal para a vigilância fetal no CDI. Alguns obstetras recomendam testes sem estresse ou monitoramento biofísico. Contudo, não há evidências que possam realmente prever o risco de nado-morto40,53. A hipotética utilidade de medir a concentração sérica total de ácido biliar para a vigilância fetal no CDI tem sido sugerida52,54. Em um estudo com 693 mulheres com CDI, a probabilidade de complicações fetais (definidas como parto prematuro, eventos asfíticos, coloração de mecônio do líquido amniótico, placenta e membranas) estava diretamente relacionada à concentração de ácido biliar, mesmo após o controle para outros fatores de risco52. Neste estudo, as complicações fetais não foram observadas até que os valores de ácido biliar fossem µ 40 µmol/l. No entanto, a validação destes resultados é necessária para determinar a segurança deste ponto de corte. Além disso, esta determinação pode levar vários dias mesmo em laboratórios de referência, tornando-a uma ferramenta impraticável para a estratificação imediata do risco.
TREATMENTMedical treatment
Multiple drugs have been used for the treatment of ICD. Os objectivos do tratamento medicamentoso incluem a redução dos sintomas maternos (especialmente prurido) e a prevenção de complicações, tanto na mãe como no feto. O tratamento ideal deve alcançar os efeitos benéficos no início (1-2 semanas), pois na maioria dos casos a doença começa tarde na gravidez, e não deve ter efeitos deletérios sobre a mãe ou o recém-nascido. Até à data, nenhum medicamento preenche todos estes requisitos. O uso de anti-histamínicos (por exemplo, hidroxizina) e benzodiazepínicos para o tratamento do prurido proporciona pouco alívio sintomático, não melhora as alterações bioquímicas e não altera o prognóstico para o feto. Além disso, os anti-histamínicos podem agravar o desconforto respiratório em bebés pré-termo. A baixa dose de fenobarbital (2-5 mg/kg) melhora a intensidade do prurido em 50% dos pacientes, mas seu efeito sobre a colestase bioquímica é variável4,5,55. Dexametasona suprime a produção de estrogênio foetoplacentário, e um estudo mostrou que a administração de 12 mg/dia durante uma semana reduziu o prurido e diminuiu a concentração de ácido biliar plasmático. Esses resultados, entretanto, não foram reproduzidos em outros estudos56,57. Em um estudo controlado mais recente58 , a dexametasona não melhorou os valores de prurido ou ALT e foi menos eficaz que o ácido ursodeoxicólico (UDCA) na redução da bilirrubina e dos ácidos biliares. A colestiramina (8-16 g/dia) é uma resina de troca aniónica que se liga aos ácidos biliares do intestino, reduzindo a sua absorção ileal e aumentando a sua excreção fecal. O tratamento deve ser iniciado em baixas doses, que devem ser gradualmente aumentadas. As evidências disponíveis mostram que, embora reduza o prurido materno, seu efeito é limitado e não melhora os parâmetros bioquímicos ou o resultado fetal5,59. 5,59 Além disso, a colestiramina pode piorar o prognóstico materno e fetal porque causa esteatorreia, agravando a deficiência de vitamina K, com o risco subsequente de coagulopatia e, em alguns casos, de hemorragia cerebral fetal. Quando administrada por longos períodos, portanto, a coagulação na mãe deve ser monitorizada e, se necessário, a vitamina K deve ser administrada por via parenteral. Como discutido abaixo, um ensaio controlado mostrou sua eficácia inferior à do UDCA. A eficácia do precursor do glutationa S-adenosil-metionina (SAMe) é controversa41,42. 41,42 Estudos iniciais, nos quais se demonstrou inverter a colestase induzida pelo estrogênio em modelos de ratos, levaram ao seu uso em humanos. Seu mecanismo de ação é reduzir a inibição do fluxo biliar pelo etinilestradiol e aumentar a sulfuração dos ácidos biliares para desintoxicação. Numa série inicial não controlada, 18 mulheres com CDI foram tratadas durante 20 dias com SAMe (800 mg/dia por via intravenosa), o que resultou numa melhoria clínica e bioquímica61 . Entretanto, alguns estudos subseqüentes, incluindo um pequeno estudo controlado de 18 pacientes62 , não reproduziram esses resultados. Um estudo controlado comparando SAMe com UDCA conclui que ambos são igualmente eficazes na redução do prurido, mas o UDCA é significativamente mais eficaz na melhoria da concentração de ácido biliar e outros testes bioquímicos hepáticos63. O UDCA é um ácido biliar terciário que modifica a composição do ácido biliar substituindo o ácido litocólico, que é moderadamente citotóxico para a membrana hepatócica, e diminuindo a absorção de ácido chólico e fenodeoxicólico. Além disso, o UDCA aumenta o fluxo biliar e tem sido usado para aliviar o prurido e melhorar os testes hepáticos em doenças colestáticas crónicas, tais como a cirrose biliar primária. Estudos iniciais em CDI, bem como ensaios controlados, mostraram que o DACU melhora o prurido e os parâmetros bioquímicos sem efeitos adversos para a mãe ou para a criança28,62. Um estudo recente incluiu 84 pacientes sintomáticos que foram aleatorizados para receber UDCA (8-10 mg/kg/dia) ou colestiramina (8 g/dia) por 14 dias64. O início do prurido ocorreu com aproximadamente 31-32 semanas de gestação, e o tratamento foi iniciado com aproximadamente 34 semanas de gestação. O grupo que recebeu UDCA teve uma melhoria significativamente maior no prurido e uma maior diminuição nos níveis séricos de transaminases e ácidos biliares. Além disso, os bebés do grupo de mães que receberam UDCA nasceram a termo significativamente mais vezes. Não houve efeitos adversos no grupo da UDCA, enquanto 12 pacientes do grupo tratado com colestiramina mostraram efeitos colaterais (especialmente náuseas). Um segundo ensaio58 comparou a eficácia da UDCA contra placebo e desametaxona. Foram incluídos 130 pacientes com CDI que foram randomizados para receber UDCA (1 g/dia por 3 semanas) ou dexametasona (12 mg/dia por 1 semana e placebo por 2 e 3 semanas), ou placebo por 3 semanas. O uso de UDCA foi associado à melhoria de alguns parâmetros bioquímicos (ALT, bilirrubina), independentemente da gravidade da doença, enquanto que a melhoria do prurido e redução acentuada dos ácidos biliares séricos só foi observada em pacientes com CDI grave (ácidos biliares µ 40 µmol/l na inclusão). Finalmente, um terceiro trabalho forneceu informações sobre resultados perinatais e a longo prazo associados ao tratamento com UDCA65; 32 pacientes que tinham sido tratados com UDCA (15 mg/kg/dia) por pelo menos 3 semanas antes do parto foram observados durante um período de seguimento de 12 anos, e comparados com 16 controles históricos que não tinham recebido UDCA. O tratamento com UDCA foi associado à melhora do prurido, valores mais baixos de bilirrubina, ALT e sal biliar, maior peso ao nascer e maior taxa de partos a termo; 26 crianças cujas mães tinham recebido UDCA foram reexaminadas após 1 e 12 anos de acompanhamento e todas estavam saudáveis. Outros tratamentos utilizados em pequenos grupos de pacientes, tais como carvão vegetal, luz ultravioleta e emolientes tópicos, têm eficácia incerta.
Manejo obstétrico
O principal objetivo dos obstetras e pacientes é completar com sucesso a gravidez. O prognóstico fetal é melhorado através de um diagnóstico precoce e de uma gestão adequada. Isto inclui a monitorização fetal próxima, a indução do parto quando a maturidade fetal é atingida e a administração de fármacos que reduzem o ácido biliar. Um estudo mostrou que a mortalidade perinatal com manejo agressivo é menor quando comparada com o manejo de rotina66. A decisão de interromper a gestação deve ser tomada pesando o risco de prematuridade associado ao parto precoce contra o risco de morte intra-uterina. O momento do parto deve ser orientado pelos sintomas do paciente (principalmente prurido), idade gestacional e condições cervicais53,67. Na maioria dos pacientes, o tempo ideal para o parto é estimado em cerca de 38 semanas. No entanto, quando a colestase é grave (especialmente se houver icterícia), a indução do parto deve ser considerada às 36 semanas se a maturidade pulmonar tiver sido atingida, ou assim que for atingida5. Já foi mencionado que a morte súbita do feto pode ocorrer e que o risco deste resultado é difícil de prever com a monitorização convencional5,43.