Gerador de padrão central

Geradores de padrão central podem servir para muitas funções em animais vertebrados. Os CPGs podem desempenhar papéis no movimento, respiração, geração de ritmos e outras funções oscilatórias. As seções abaixo focalizam exemplos específicos de locomoção e geração de ritmo, duas funções-chave dos CPGs.

LocomotionEdit

Já em 1911, foi reconhecido, pelas experiências de Thomas Graham Brown, que o padrão básico de pisar pode ser produzido pela medula espinhal sem a necessidade de comandos descendentes a partir do córtex.

A primeira evidência moderna do gerador do padrão central foi produzida isolando o sistema nervoso do gafanhoto e mostrando que ele poderia produzir uma saída rítmica em isolamento semelhante à do gafanhoto em vôo. Isto foi descoberto por Wilson em 1961. Desde então, surgiram evidências da presença de geradores de padrão central em animais vertebrados, começando com o trabalho no gato nos anos 60 por Elzbieta Jankowska em Gotemburgo, que forneceu a primeira evidência para uma GCP da medula espinhal. Esta seção aborda o papel do gerador de padrão central na locomoção da lampreia e humanos.

A lampreia tem sido usada como modelo para GCP de vertebrados porque, embora seu sistema nervoso tenha uma organização de vertebrados, ela compartilha muitas características positivas com invertebrados. Quando removida da lampreia, a medula espinhal intacta pode sobreviver por dias in vitro. Também tem muito poucos neurónios e pode ser facilmente estimulada para produzir um movimento de natação fictício indicativo de um gerador de padrão central. Já em 1983, Ayers, Carpenter, Currie e Kinch propuseram que houvesse um CPG responsável pela maioria dos movimentos ondulatórios na lampreia, incluindo nadar para a frente e para trás, escavar na lama e rastejar sobre uma superfície sólida, que embora não surpreendentemente não correspondesse à actividade no animal intacto, fornecia no entanto a saída locomotora básica. Os diferentes movimentos foram alterados por neuromoduladores, incluindo a serotonina num estudo de Harris-Warrick e Cohen em 1985 e a taquicinina num estudo de Parker et al. em 1998. O modelo de lampreia de CPG para locomoção tem sido importante para o estudo de CPG. Embora Sten Grillner afirme que a rede locomotora é caracterizada, uma afirmação que tem sido aparentemente acriticamente aceite pelo campo da rede locomotora da medula espinhal, na verdade faltam muitos detalhes e Grillner não pode fornecer as provas que ele usa para apoiar as suas afirmações (Parker 2006). Um esquema geral da CPG lampreia está agora a ser utilizado na criação de CPGs artificiais. Por exemplo, Ijspeert e Kodjabachian usaram o modelo de Ekeberg para a lampreia para criar CPGs artificiais e simular movimentos de natação em um substrato semelhante a uma lampreia usando controladores baseados em uma codificação SGOCE. Essencialmente, estes são os primeiros passos para o uso de CPGs para codificar a locomoção em robôs. O modelo vertebrado de CPG também foi desenvolvido com formalismo de Hodgkin-Huxley, suas variantes e abordagens do sistema de controle. Por exemplo, Yakovenko e colegas desenvolveram um modelo matemático simples que descreve os princípios básicos propostos por T.G. Brown com unidades integradas a unidades de retenção organizadas com conexões mutuamente inibitórias. Este modelo é suficiente para descrever propriedades complexas de comportamento, tais como diferentes regimes de locomoção extensor- e flexor-dominante observados durante a estimulação elétrica da região locomotora mesencéfala (MLR), locomoção fictícia induzida por MLR.

As conexões entre os CPGs que controlam cada membro controlam a coordenação entre os membros e, portanto, os movimentos em animais quadruplicados e possivelmente também bípedes. A coordenação esquerda-direita é mediada pela coordenação comissural e ante e diagonal é mediada por interneurônios propiospedais de longa projeção. O equilíbrio da alternância esquerda-direita (classes de neurônios V0d e V0v mediadas geneticamente) para a sincronização esquerda promovendo interneurônios comissurais (neurônios V3 potencialmente mediados) determina se a marcha e o trote (marcha alternada) ou galope e vinculado (marcha síncrona) são expressos. Este equilíbrio muda com o aumento da velocidade, potencialmente devido à modulação por condução supraspinal do MLR e mediada pela formação reticular, e causa transições de marcha dependentes da velocidade, característica dos animais quadruplicados. A transição da marcha para o trote ocorre potencialmente devido à diminuição mais forte da extensão do que as durações da fase de flexão com aumento da velocidade locomotora e pode ser mediada pela inibição diagonal descendente através dos neurônios propriospinais longos V0d, o que leva a uma sobreposição progressivamente crescente entre os membros diagonais até a sincronização diagonal (trote). Os neurônios propriospinal comissural e longo são um alvo provável de supraspinal e somatosensoriais aferentes para ajustar a coordenação interlimbar e a marcha a diferentes condições ambientais e comportamentais.

Geradores de padrão central também contribuem para a locomoção em humanos. Em 1994, Calancie, et al. descreveram o “primeiro exemplo bem definido de um gerador de ritmo central para pisar no humano adulto”. O sujeito era um homem de 37 anos de idade que sofreu uma lesão na medula espinhal cervical 17 anos antes. Após uma paralisia inicial total abaixo do pescoço, o sujeito acabou recuperando algum movimento dos braços e dedos e movimentos limitados nos membros inferiores. Ele não tinha recuperado o suficiente para suportar o seu próprio peso. Após 17 anos, o sujeito descobriu que quando estava deitado de costas e estendendo os quadris, suas extremidades inferiores foram submetidas a movimentos em forma de degrau durante todo o tempo em que permaneceu deitado. Os movimentos (i) envolviam flexão alternada e extensão dos quadris, joelhos e tornozelos; (ii) eram suaves e rítmicos; (iii) eram suficientemente fortes para que o sujeito rapidamente se tornasse desconfortável devido ao excesso de “aperto” muscular e uma temperatura corporal elevada; e (iv) não podia ser parado por esforço voluntário”. Após extenso estudo do sujeito, os experimentadores concluíram que “estes dados representam a evidência mais clara até à data de que tal rede existe no homem”. Quatro anos mais tarde, em 1998, Dimitrijevic, et al. mostraram que as redes geradoras de padrões lombares humanos podem ser ativadas pela condução para as raízes posteriores aferentes sensoriais de grande diâmetro. Quando a estimulação elétrica tônica é aplicada a essas fibras em indivíduos com lesão motora da medula espinhal completa (ou seja, indivíduos em que a medula espinhal está funcionalmente isolada do cérebro), o movimento rítmico e locomotor dos membros inferiores pode ser desencadeado. Estas medidas foram realizadas em posição supina, minimizando assim o feedback periférico. Estudos posteriores mostraram que estes centros locomotores lombares podem formar uma grande variedade de movimentos rítmicos, combinando e distribuindo padrões estereotipados para os numerosos músculos dos membros inferiores. Um tratamento com drogas ativadoras do GCP chamado Spinalon, ativo centralmente após a administração oral, também demonstrou reativar parcialmente os neurônios locomotores da coluna vertebral em pacientes com lesão completa ou motor-completa da medula espinhal. De fato, um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo em quarenta e cinco voluntários com lesões crônicas da AIS A/B (entre 3 meses e 30 anos pós-trauma) deitados na posição supina por razões de segurança, revelou que a medula espinhal abaixo da dose máxima tolerada (MTD era 500/125/50 mg/kg L-DOPA/carbidopa/buspirone) foi bem tolerada. Evidências preliminares de eficácia também foram encontradas utilizando fita de vídeo e registros eletromiográficos, uma vez que doses abaixo do MTD poderiam induzir agudamente movimentos locomotores rítmicos das pernas em grupos com coluna vertebral, mas não naqueles com placebo (amido de milho).

Controle neuromecânico de locomoção em mamíferosEditar

Se as durações dos ciclos de passos e ativações musculares fossem fixas, não seria possível alterar a velocidade corporal e adaptar-se a terrenos variáveis. Tem sido sugerido que a GCP locomotora dos mamíferos compreende um “temporizador” (possivelmente na forma de osciladores acoplados) que gera ciclos de passos de durações variáveis, e uma “camada de formação de padrões”, que seleciona e classifica a ativação das poças motoras. Aumentar o acionamento neural da região locomotora do cérebro médio (MLR) para a GCP espinhal aumenta a freqüência do ciclo de passos (a cadência). As durações das fases de oscilação e postura co-variam em uma relação bastante fixa, com as fases de postura mudando mais do que as fases de oscilação.

A entrada sensorial dos membros pode truncar ou estender as durações das fases individuais em um processo semelhante ao controle de estado finito (no qual as regras de “se-então” determinam quando as transições de estado ocorrem). Por exemplo, se um membro que está oscilando para frente chega ao fim da oscilação em menos tempo do que a duração atual da fase de flexão gerada pelo CPG, a entrada sensorial faria com que o temporizador CPG terminasse a oscilação e iniciasse a fase de postura. Além disso, à medida que a velocidade do corpo aumenta, a camada de formação do padrão aumentaria a ativação muscular não linear para fornecer maior carga de suporte e forças de impulso. Tem sido postulado que, em movimentos bem previstos, as durações de fase geradas pela GCP e as forças musculares coincidem de perto com as requeridas pelos eventos biomecânicos em evolução, minimizando as correções sensoriais necessárias. O termo ”afinação neuromecânica” foi cunhado para descrever este processo

Fig. 1 fornece um esquema simplificado que resume estes mecanismos propostos. Um comando especificando a velocidade corporal desejada desce dos centros superiores para o MLR, que aciona o locomotor espinhal CPG. O temporizador CPG produz a cadência e as durações de fase apropriadas e a camada de formação de padrões modula as saídas motoneuronais. Os músculos ativados resistem ao alongamento através de suas próprias propriedades biomecânicas intrínsecas, proporcionando uma forma rápida de controle do comprimento e da velocidade de retorno. Os reflexos mediados pelo órgão tendinoso de Golgi e outros aferentes proporcionam compensação adicional de carga, mas o principal papel da entrada sensorial pode ser o de ajustar ou anular a CPG nas transições de stance-swing-stance.

Como descrito em Neuromodulação, a CPG da locomotiva humana é muito adaptável e pode responder à entrada sensorial. Ela recebe a entrada do tronco cerebral, bem como do ambiente, para manter a rede regulada. Estudos mais recentes não só confirmaram a presença da GCP para locomoção humana, como também confirmaram a sua robustez e adaptabilidade. Por exemplo, Choi e Bastian mostraram que as redes responsáveis pela locomoção humana são adaptáveis em curtos e longos períodos de tempo. Mostraram adaptação a diferentes padrões de marcha e diferentes contextos de marcha. Mostraram também que diferentes padrões motores podem adaptar-se independentemente. Os adultos podem até caminhar em esteiras, indo em uma direção diferente para cada perna. Este estudo mostrou que redes independentes controlam a marcha para a frente e para trás e que as redes que controlam cada perna podem adaptar-se de forma independente e ser treinadas para caminhar de forma independente. Assim, os humanos também possuem um gerador de padrões centrais de locomoção capaz não só de gerar padrões rítmicos, mas também de adaptação e utilidade notáveis numa grande variedade de situações.

RespirationEdit

Um modelo trifásico é a visão clássica da GCP respiratória. As fases da GCP respiratória são caracterizadas pela atividade rítmica da: (1) do nervo frênico durante a inspiração; (2) dos ramos nervosos laríngeos recorrentes que inervam o músculo tiroaritenóide durante o último estágio de expiração; (3) dos ramos nervosos intercostais internos que inervam o músculo triangularis esterni durante o segundo estágio de expiração. A ritmicidade destes nervos é classicamente vista como originária de um único gerador de ritmos. Neste modelo, o faseamento é produzido pela inibição sináptica recíproca entre grupos de interneurônios sequencialmente ativos.

Alguns dados experimentais reforçam o modelo alternativo. Segundo este modelo, o ritmo respiratório é gerado por dois geradores de ritmos anatomicamente distintos acoplados, um no complexo pré-Boetzinger e outro no núcleo retrotrapezoidal / grupo respiratório parafacial. Outras pesquisas evidenciaram a hipótese de que uma das redes é responsável pelo ritmo de inspiração e a outra pelo ritmo de expiração. Portanto, inspiração e expiração são funções distintas e uma não induz a outra, como é a crença comum, mas uma de duas domina o comportamento ao gerar um ritmo mais rápido.

Edição de deglutição

Swallowing envolve a contração coordenada de mais de 25 pares de músculos na orofaringe, laringe e esôfago, que são ativos durante uma fase orofaríngea, seguida pela peristalse esofágica primária. A deglutição depende de um CPG localizado na medula oblonga, que envolve vários núcleos motores do tronco cerebral e dois grupos principais de interneurônios: um grupo de deglutição dorsal (DSG) no trato do núcleo solitário e um grupo de deglutição ventral (VSG) localizado na medula ventrolateral acima do núcleo ambíguo. Os neurônios do DSG são responsáveis pela geração do padrão de deglutição, enquanto os do VSG distribuem os comandos para as diversas piscinas motoneuronais. Como em outros CPGs, o funcionamento da rede central pode ser modulado por entradas periféricas e centrais, de modo que o padrão de deglutição seja adaptado ao tamanho do bolus.

Com esta rede, as conexões inibitórias centrais desempenham um papel importante, produzindo uma inibição rostrocaudal paralela à anatomia rostrocaudal do tracto de deglutição. Assim, quando os neurônios que controlam as partes proximais do trato estão ativos, aqueles que comandam as partes mais distais são inibidos. Além do tipo de conexão entre os neurônios, as propriedades intrínsecas dos neurônios, especialmente as dos neurônios NTS, provavelmente também contribuem para a formação e o tempo do padrão de deglutição.

A deglutição de CPG é um CPG flexível. Isto significa que pelo menos alguns dos neurônios de deglutição podem ser neurônios multifuncionais e pertencer a conjuntos de neurônios que são comuns a vários CPGs. Um desses CPG é o respiratório, que tem sido observado interagindo com o CPG de deglutição.

Geradores de ritmoEditar

Geradores de padrão central também podem desempenhar um papel na geração de ritmo para outras funções em vertebrados. Por exemplo, o sistema de vibração do rato utiliza um CPG não convencional para movimentos de batidas. “Como outros CPG, o gerador de whisking pode funcionar sem entrada cortical ou feedback sensorial. No entanto, ao contrário de outros CPGs, os motoneurões de vibração participam ativamente na ritmogênese, convertendo as entradas tônicas serotonérgicas na saída do motor padronizado responsável pelo movimento das vibrissas”. A respiração é outra função não-locomotora dos geradores de padrão central. Por exemplo, os anfíbios larvais realizam a troca de gases em grande parte através da ventilação rítmica das brânquias. Um estudo mostrou que a ventilação pulmonar no tronco cerebral do girino pode ser impulsionada por um mecanismo do tipo marcapasso, enquanto que a GCP respiratória se adapta na rã-touro adulta à medida que ela amadurece. Assim, as GCP possuem uma ampla gama de funções no animal vertebrado e são amplamente adaptáveis e variáveis com a idade, ambiente e comportamento.

Mecanismo dos geradores rítmicos: rebote pós-inibitórioEditar

Ritmicidade nas GCP também pode resultar de propriedades celulares dependentes do tempo, como adaptação, excitação retardada e rebote pós-inibitório (PIR). O PIR é uma propriedade intrínseca que elica a atividade elétrica rítmica, despolarizando a membrana uma vez que o estímulo hiperpolarizante tenha desaparecido. “Ela pode ser produzida por vários mecanismos incluindo a corrente catiônica ativada pela hiperpolarização (Ih) ou a desativação das correntes internas ativadas pela despolarização” Uma vez que a inibição tenha cessado, este período de PIR pode ser explicado como o tempo com o aumento da excitabilidade neuronal. É a propriedade de muitos neurônios do SNC que às vezes resulta em potenciais “estouros” de ação imediatamente após a entrada sináptica inibitória”. Por isso, tem sido sugerido que a PIR pode contribuir para a manutenção da atividade oscilatória em redes neurais que são caracterizadas por conexões inibitórias mútuas, como aquelas envolvidas em comportamentos locomotores. Além disso, o PIR é frequentemente incluído como um elemento nos modelos computacionais das redes neurais que envolvem inibição mútua” Por exemplo, o “PIR em neurônios receptores de estiramento de crayfish é causado pela recuperação da adaptação durante o curso da hiperpolarização inibitória. Uma característica desse sistema é que o PIR só ocorre se a hiperpolarização for imposta sobre um fundo de excitação, causado neste caso por estiramento. Eles também descobriram que a PIR pode ser desencadeada no receptor de estiramento por pulsos de corrente hiperpolarizante. Este foi um achado importante porque mostrou que a PIR é uma propriedade intrínseca do neurônio pós-sináptico, relacionada à mudança potencial da membrana associada à inibição, mas independente dos receptores transmissores ou propriedades pré-sinápticas. Esta última conclusão resistiu ao teste do tempo, marcando o PIR como uma propriedade robusta dos neurônios do SNC em uma grande variedade de contextos: “Esta propriedade celular pode ser vista mais facilmente no circuito neural da Lampreia. O movimento de natação é produzido pela alternância da atividade neural entre o lado esquerdo e direito do corpo, fazendo com que ele se curve para frente e para trás enquanto cria movimentos oscilantes. Enquanto a Lampreia está dobrada para a esquerda, há inibição recíproca no lado direito, fazendo com que ela relaxe devido à hiperpolarização. Imediatamente após esse estímulo hiperopolarizante, os interneurônios usam o rebote pós-inibitório para iniciar a atividade no lado direito. A despolarização da membrana causa sua contração enquanto a inibição recíproca é agora aplicada no lado esquerdo.

Funções em invertebradosEditar

Como descrito anteriormente, os CPGs também podem funcionar de várias formas em animais invertebrados. No molusco Tritonia, um CPG modula a retirada reflexiva, a natação de fuga e o rastejamento. Os CPGs também são usados em voo em gafanhotos e para sistemas respiratórios em outros insetos. Os geradores de padrões centrais desempenham um papel amplo em todos os animais e mostram uma incrível variabilidade e adaptabilidade em quase todos os casos.