Discussão
Este estudo formulou uma diretriz de dose de carga para correção rápida da deficiência de vitamina D usando colecalciferol solubilizado. O cálculo da dose necessária para normalizar o soro 25-OHD3 é baseado no grau de deficiência de vitamina D e no peso corporal. Parece ser um procedimento seguro. Neste estudo, não foram observados efeitos tóxicos, não se desenvolveu hipercalcemia, os níveis de vitamina D nunca atingiram a faixa de perigo e não foi observada supressão completa dos níveis de PTH. A amostragem foi bem distribuída em todas as estações do ano, incluindo o verão, o que reforça ainda mais a segurança do regime proposto. O estudo incluiu sujeitos jovens e idosos, magros e obesos, com uma variedade de diagnósticos subjacentes, como aqueles comumente vistos no ambulatório de medicina interna de um hospital-escola geral. Portanto, a abordagem descrita é aplicável em uma ampla gama de sujeitos, porém não é válida no caso de má absorção. Uma vez atingido o nível alvo, será necessária uma dose de manutenção para manter o nível sérico 25-OHD3 em torno de 75 nmol/l. O presente estudo não fornece dados sobre isto. A dose de manutenção ideal para o colecalciferol solubilizado permanece por determinar, e este é actualmente objecto de um estudo mais aprofundado.
Até recentemente, os estudos de suplementação com vitamina D estavam limitados principalmente a pessoas idosas, particularmente as que viviam em lares onde a prevalência de deficiência de vitamina D é 75% ou superior. Alguns estudos avaliaram a eficácia de doses elevadas a intervalos mensais ou de 3 meses, mas a maioria dos estudos utilizou a dose de colecalciferol oficialmente recomendada de 600-800 UI/dia, ou equivalente (12, 13, 14, 15, 16). A maioria dos estudos utilizou doses fixas predefinidas, independentemente do grau de deficiência de vitamina D e do peso corporal, e avaliou a eficácia do regime após 4-6 meses ou mais. Estes estudos não foram concebidos para estabelecer os requisitos para uma dose de carga. Uma dose de 800 UI/dia pode ajudar a melhorar o estado de vitamina D a longo prazo, mas não é a abordagem ideal para alcançar uma correcção rápida da deficiência grave de vitamina D (16). De acordo com os nossos cálculos, um paciente de 75 kg com um nível sérico de 25-OHD3 de 5 nmol/l necessitará de uma dose total de carga de 210 000 UI para elevar o nível sérico para 75 nmol/l. Se, por simplicidade, se assumir 100% de absorção, uma dose diária de 800 UI levará 3 meses para elevar o nível para 30 nmol/l, 5,5 meses para elevar o nível para 50 nmol/l e quase 9 meses para alcançar o nível alvo de 75 nmol/l.
Está bem estabelecido que os níveis séricos de 25-OHD3 obtidos com uma dose fixa de colecalciferol oral estão inversamente relacionados com o peso corporal ou IMC (17, 18). Isto não é inesperado uma vez que os sujeitos obesos têm níveis basais 25-OHD3 inferiores aos dos sujeitos não-obesos. Além disso, o aumento do soro 25-OHD3 será menor em indivíduos obesos devido ao maior volume de distribuição devido ao aumento acentuado da gordura corporal. Tendo em conta estes aspectos, ajustamos a dose de carga para o peso corporal. A análise de regressão multivariada confirmou que a introdução do factor “dose por kg de peso corporal” eliminou a relação entre o aumento do soro 25-OHD3 e o peso corporal. A população estudada demonstrou uma ampla gama de pesos corporais e, portanto, a equação é considerada válida para indivíduos magros, normais e obesos. Para o presente, no entanto, desaconselhamos a sua utilização em indivíduos obesos mórbidos, ou seja, indivíduos com IMC >40 kg/m2. A experiência com este subgrupo é ainda demasiado limitada para permitir conclusões firmes.
Discussões sobre as necessidades de vitamina D e as ajudas de custo diárias não são novas. Ao longo dos anos, a dose diária recomendada para adultos aumentou gradualmente de 200 para 800 IU, e recentemente, foram propostas doses de 1000 e até 2000 IU/dia ou mais (19, 20). Como discutido por Vieth numa excelente revisão sobre suplementação e segurança em vitamina D, muitas recomendações anteriores a 1997 não tinham qualquer base científica, e as recomendações mais recentes são muitas vezes ainda demasiado baixas (19). A toxicidade da vitamina D é frequentemente temida, mas normalmente este receio é infundado. Todos os casos publicados de toxicidade pela vitamina D envolveram a ingestão de mais de 40 000 UI/dia durante um período prolongado de tempo, com níveis de soro 25-OHD3 superiores a >250 nmol/l. Para atingir estes níveis, são necessárias doses diárias de 15 000 UI ou mais durante muitos meses. A dose cumulativa mais baixa de colecalciferol que conduz a níveis tóxicos de 25-OHD3 foi de 3 600 000 UI dadas em 3 semanas (19). As doses de carga que propusemos são 10-20 vezes menores, o que é outro argumento para considerá-las seguras.
Dados derivados de um estudo de dose-escalação em homens saudáveis com peso médio de 85 kg são de interesse para comparar com aqueles derivados do presente método (21). Com base nas respostas do colecalciferol oral administrado em doses de 0, 1000, 5000 ou 10 000 UI/dia por um período de 20 semanas, pode-se calcular que um aumento na ingestão de colecalciferol de cerca de 57 UI/dia é necessário para estabelecer um aumento de 1 nmol/l no soro 25-OHD3. Aplicado à nossa população, e dado durante 8 semanas, uma quantidade total de 57×7×8×50 ou 160 000 UI seria necessária para aumentar o soro 25-OHD3 em 50 nmol/l num sujeito de 85-kg. Isto se compara bem com os 170 000 UI que são necessários de acordo com nosso modelo de cálculo. As vantagens do nosso método são que ele é aplicável a uma ampla variedade de sujeitos, e que permite o ajuste do peso corporal. O efeito do peso corporal é considerável: um aumento de 50 nmol/l num sujeito de 60 kg requer uma dose de carga de 120 000 UI, enquanto que um sujeito de 100 kg requer 200 000 UI.
No presente estudo, o colecalciferol foi administrado em doses de 25 000 UI/semana. Doses mais altas ou uma maior frequência de dose podem encurtar o período de tratamento, mas não se sabe exatamente como isso afetará a resposta de 25-OHD3. Foi demonstrado que doses únicas de 50 000 ou 100 000 UI são seguras e eficazes. Em indivíduos não obesos, estas doses elevaram o soro 25-OHD3 a níveis máximos de cerca de 15 e 35 nmol/l dentro de 1-2 semanas, respectivamente (9, 22). O uso destas doses mais elevadas pode alterar a farmacocinética da vitamina D3 a ponto de ser necessário um cálculo de dose ajustado. Há evidências de que doses muito altas podem saturar reações de hidroxilação, reduzindo assim a eficiência para gerar 25-OHD3 dentro de um determinado período de tempo (23).
Um outro aspecto relevante para a avaliação das doses de carga é o debate em curso sobre a bioequivalência do ergocalciferol e do colecalciferol (8, 9, 23, 24, 25, 26, 27). Todos os estudos que utilizam bolo único ou curtos períodos de tratamento com doses relativamente altas de vitamina D indicam que o colecalciferol é mais potente do que o ergocalciferol na elevação do soro 25-OHD3. Isto aplica-se tanto à via oral como à via i.m. (26). Estima-se que o colecalciferol é 2-3 vezes mais potente do que o ergocalciferol na elevação do soro 25-OHD3. Esta menor potência tem sido atribuída a uma semi-vida mais curta como resultado de uma menor afinidade de ligação à proteína de ligação à vitamina D (24). Em contraste com estas observações, o ergocalciferol foi considerado igualmente eficaz como o colecalciferol na manutenção do estado sérico 25-OHD3 quando o tratamento foi administrado por um período prolongado de tempo, por exemplo, 3 meses, e numa dose muito mais baixa (25). A magnitude da dose pode ser a chave para explicar a discrepância entre os estudos. Enquanto esta questão não estiver totalmente esclarecida, o procedimento de cálculo da dose recomendada só deve ser utilizado para avaliar a dose de carga de colecalciferol.
Em conclusão, para a correção rápida da deficiência de vitamina D, recomendamos um regime de carga de colecalciferol baseado na equação: dose (UI)=40×(75-soro 25-OHD3)× peso corporal. A equação é baseada em dados derivados de indivíduos com peso igual ou inferior a 125 kg e, portanto, não deve ser utilizada em indivíduos com pesos corporais consideravelmente maiores. Além disso, é importante notar que a dose de carga calculada deve ser dada em porções de 25 000 UI/semana. Doses mais altas por semana ou frequências de dosagem mais altas podem afectar a farmacocinética da vitamina D3, e assim requerer um cálculo de dose ajustado.