FARMACOLOGIA CLÍNICA
Dolasetron mesilato e seu metabólito ativo, hidrodolasetron (MDL 74.156), são antagonistas seletivos dos receptores de serotonina 5-HT3 que não mostraram ter atividade em outros receptores de serotonina conhecidos e com baixa afinidade por receptores de dopamina. Os receptores de serotonina 5-HT3 estão localizados nos terminais nervosos do vago na periferia e centralmente na zona de gatilho quimiorreceptora da área postrema. Acredita-se que agentes quimioterápicos produzem náuseas e vômitos ao liberar serotonina das células enterocromafínicas do intestino delgado, e que a serotonina liberada então ativa os receptores 5-HT3 localizados em eferentes vagais para iniciar o reflexo de vômito.
Algumas alterações ECG agudas, geralmente reversíveis (PR e QTc prolongamento; QRS alargamento), causadas pelo mesilato de dolasetron, têm sido observadas em voluntários saudáveis e em ensaios clínicos controlados. Os metabólitos ativos do dolasetron podem bloquear os canais de sódio, uma propriedade não relacionada à sua capacidade de bloquear os receptores 5-HT3. O prolongamento do QTc é principalmente devido ao alargamento do QRS. O Dolasetron parece prolongar tanto a despolarização como, em menor extensão, o tempo de repolarização. A magnitude e frequência das alterações do ECG aumentaram com a dose (relacionadas com picos de concentrações plasmáticas de hidrodolasetron mas não com o composto pai). Esses prolongamentos do intervalo do ECG geralmente retornam à linha de base dentro de 6 a 8 horas, mas em alguns pacientes estavam presentes às 24 horas de acompanhamento. A administração de dolasetron mesilato tem pouco ou nenhum efeito sobre a pressão arterial.
Em voluntários saudáveis (N=64), o dolasetron mesilato em doses intravenosas únicas até 5 mg/kg não produziu nenhum efeito sobre o tamanho da pupila ou mudanças significativas no traçado de EEG. Os resultados dos testes neuropsiquiátricos revelaram que o mesilato de dolasetron não alterou o humor ou a concentração. Múltiplas doses diárias de dolasetron não tiveram efeito sobre o trânsito do cólon em humanos. O mesilato de dolasetron não tem efeito nas concentrações de prolactina plasmática.
Farmacocinética em Humanos
Mesilato de dolasetron intravenoso é rapidamente eliminado (t½< 10 min) e completamente metabolizado para as espécies mais clinicamente relevantes, hidrodolasetron.
A redução do dolasetron para hidrodolasetron é mediada por uma enzima ubíqua, a carbonil redutase. O citocromo P-450 (CYP)IID6 é o principal responsável pela hidroxilação subsequente do hidrodolasetron e tanto a CYPIIIA como a flavina mono oxigenase são responsáveis pela N-oxidação do hidrodolasetron.
Hidrodolasetron é excretado na urina inalterado (53,0% da dose intravenosa administrada). Outros metabolitos urinários incluem glucuronídeos hidroxilados e N-óxido.
Hidrodolasetron apareceu rapidamente no plasma, com uma concentração máxima ocorrendo aproximadamente 0,6 hora após o final do tratamento intravenoso, e foi eliminado com uma meia-vida média de 7,3 horas (%CV=24) e uma folga aparente de 9,4 mL/min/kg (%CV=28) em 24 adultos. O hidrodolasetron é eliminado por múltiplas vias, incluindo a excreção renal e, após o metabolismo, principalmente a glucuronidação e a hidroxilação. O Hydrodolasetron exibe farmacocinética linear na faixa de dose intravenosa de 50 a 200 mg e são independentes da taxa de infusão. Doses inferiores a 50 mg não foram estudadas. Dois terços da dose administrada são recuperados na urina e um terço nas fezes. O hidrodolasetron é amplamente distribuído no corpo com um volume médio aparente de distribuição de 5,8 L/kg (%CV=25, N=24) em adultos.
Sixtina-9 a 77% do hidrodolasetron está ligado à proteína plasmática. Em um estudo com 14C rotulado dolasetron, a distribuição da radioatividade às células sanguíneas não foi extensa. A ligação do hidrodolasetron à glicoproteína α1-ácida é de aproximadamente 50%. A farmacocinética do hidrodolasetron é linear e semelhante em homens e mulheres.
A farmacocinética do hidrodolasetron, em populações de pacientes especiais e alvo após administração intravenosa de ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) , estão resumidas na Tabela 1. A farmacocinética do hidrodolasetron é semelhante em adultos (jovens e idosos) voluntários saudáveis e em pacientes adultos com câncer recebendo agentes quimioterápicos. A aparente depuração do hidrodolasetron em pacientes pediátricos e adolescentes é 1,4 a 2 vezes maior do que em adultos. A aparente depuração do hidrodolasetron não é afetada pela idade em pacientes adultos com câncer. Após a administração intravenosa, a depuração aparente do hidrodolasetron permanece inalterada com grave comprometimento hepático e diminui 47% com grave comprometimento renal. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes idosos (ver PRECAUÇÕES, Uso Geriátrico) ou para pacientes com comprometimento hepático ou renal.
Em um estudo farmacocinético em pacientes com câncer pediátrico (3 a 11 anos de idade, N=25; 12 a 17 anos de idade, N=21) dado uma única dose de 0,6, 1,2, 1,8, ou 2,4 mg/kg de ANZEMET Injeção intravenosa, os valores de clearance aparente foram maiores e as meias-vidas foram menores na faixa etária mais jovem. Para os grupos etários de 3 a 11 e 12 a 17 anos, todas as doses recebidas entre 0,6 a 2,4 mg/kg, as médias de clearance aparente são 2 e 1,3 vezes maiores, respectivamente, do que para adultos saudáveis que recebem a mesma faixa de doses.
Trinta e dois pacientes com câncer pediátrico, entre 3 e 11 anos (N=19) e 12 a 17 anos (N=13), receberam 0,6, 1,2 ou 1,8 mg/kg de ANZEMET Injeção (injeção de dolasetron mesilato) diluída com suco de maçã ou de uva de maçã e administrada oralmente. Neste estudo, a média de clareamento aparente foi 3 vezes maior no grupo pediátrico jovem e 1,8 vezes maior no grupo pediátrico mais velho do que o observado em voluntários adultos saudáveis. Neste espectro de pacientes pediátricos, as concentrações plasmáticas máximas foram de 0,6 a 0,7 vezes as observadas em adultos saudáveis que receberam doses semelhantes.
Em um estudo farmacocinético em 18 pacientes pediátricos (2 a 11 anos de idade) submetidos à cirurgia com anestesia geral e administrados um único 1.2 mg/kg de dose intravenosa de ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) , a média de clearance aparente foi maior (40%) e a meia-vida terminal menor (36%) para hidrodolasetron do que em adultos saudáveis recebendo a mesma dose.
Para 12 pacientes pediátricos de 2 a 12 anos recebendo 1,2 mg/kg de ANZEMET Injeção (injeção de dolasetron mesilato) diluída em suco de maçã ou de maçã e administrada oralmente, a média de clearance aparente foi 34% maior e a meia-vida 21% menor do que em adultos saudáveis recebendo a mesma dose.
Tábua 1. Valores farmacocinéticos para hidrodolasetron plasmático após administração intravenosa da injeção de ANZEMET (injeção de mesilato de dolasetron) *
| Idade (anos) |
Dose | CLapp (mL/min/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/mL) |
|
| Jovens Voluntários Saudáveis (N=24) | 19-40 | 100 mg | 9.4 (28%) | 7,3 (24%) | 320 (25%) |
| Voluntários Idosos Saudáveis (N=15) | 65-75 | 2,4 mg/kg | 8,3 (30%) | 6.9 (22%) | 620 (31%) |
| Pacientes com cancro | |||||
| Adultos (N=273) | 19-87 | 0,6-3.0 mg/kg | 10,2 (34%)† | 7,5 (43%)† | 505 (26%)‡ |
| Adolescentes (N=21) | 12-17 | 0.6-3,0 mg/kg | 12,5 (37%) | 5,5 (31%) | 562 (45%)§ |
| Crianças (N=25) | 3-11 | 0,6-2.4 mg/kg | 19,2 (30%) | 4,4 (24%) | 505 (100%)ll |
| Pacientes de Cirurgia Pediátrica (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13,1 (47%) | 4,8 (23%) | 255 (22%) |
| Pacientes com Renal Grave Impairment (N=12) (Depuração de creatinina ≤ 10 mL/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33%) | 10,9 (30%) | 867 (31%) |
| Pacientes com Deficiência Grave Imparidade Hepática (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.6 (19%) | 11,7 (22%) | 396 (45%) |
| CLapp: clearance aparente t½: semi-vida de eliminação terminal ( ): coeficiente de variação em % *: valores médios †: resultados do estudo cinético populacional ‡: resultados do estudo do câncer em adultos (dose=1.8 mg/kg, N=8) §: resultados de adolescentes (dose=1,8 mg/kg, N=7) ||: resultados de crianças (dose=1.8 mg/kg, N=5) |
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Estudos Clínicos
Prevenção do Câncer Quimioterápico – Náusea Induzida e Vômito
ANZEMET Injeção (injeção de dolasetron mesilato) administrada por via intravenosa na dose de 1.8 mg/kg deram resultados semelhantes na prevenção de náuseas e vômitos que os outros antagonistas seletivos do receptor de serotonina 5-HT3 estudados como comparadores ativos. Foi mais eficaz do que a metoclopramida. A eficácia foi baseada em taxas de resposta completa (0 episódios eméticos e nenhuma medicação de resgate).
Quimioterapia à base de cisplatina
Um ensaio aleatório, duplo-cego, comparado com doses únicas de ANZEMET Injection with metoclopramide in 226 (160 homens e 66 mulheres) pacientes adultos com câncer recebendo ≥ 80 mg/m2 de cisplatina. A injeção de ANZEMET (injeção de dolasetron mesilato) na dose de 1,8 mg/kg foi significativamente mais eficaz que a metoclopramida em
a prevenção de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia neste estudo (Tabela 2).
Tabela 2. Prevenção de Náusea e Emese Induzida por Quimioterapia Cisplatina*
| Injeção de ANZEMET (injeção de mesilato de dolasetron) 1.8 mg/kg† |
Metoclopramide‡ | p-valor | |
| Número de Pacientes | 72 | 69 | |
| Resposta Mais de 24 Horas | |||
| Resposta Completa§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 |
| Nausea Scorell | 4 | 30 | 0.0400 |
| *: Dose ≥ 80 mg/m2 †: Administrado por via intravenosa ‡: 3 mg/kg por via intravenosa e 0,5 mg/kg/h por via intravenosa durante 8 h. §: Sem episódios eméticos e sem medicação de resgate. |||: Mediana de 24 horas de mudança da pontuação de náusea basal usando escala visual analógica (VAS): Escala de pontuação 0=”nenhuma” a 100=”náusea tão ruim quanto poderia ser.” |
|||
Um segundo ensaio aleatório, duplo-cego comparado com doses intravenosas simples de ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) com ondansetron intravenoso em 609 (377 homens e 232 mulheres) pacientes adultos com câncer recebendo ≥ 70 mg/m2 cisplatina. Uma única dose intravenosa de 1,8 mg/kg de ANZEMET Injection (dolasetron mesylate injection) mostrou ser equivalente a uma única dose intravenosa de 32 mg de ondansetron (Tabela 3).
Table 3. Prevenção de Quimioterapia – Náusea e Emese Induzida por Quimioterapia Cisplatina*
| Injeção de ANZEMET (injeção de dolasetron mesilato) 1.8 mg/kg† |
Ondansetron 32 mg‡ |
p-valor | |
| Número de Pacientes | 198 | 206 | |
| Resposta Em 24 Horas | |||
| Completo Resposta§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Nausea Scorell | 10 | 16 | NS |
| *: Dose ≥ 70 mg/m2 †: Administrado por via intravenosa ‡: Inclui 12 pacientes que receberam 3 doses de 0,15 mg/kg de ondansetron por via intravenosa. §: Sem episódios eméticos e sem medicação de resgate. |||- Mediana de 24 horas de mudança da pontuação de náusea base usando a escala visual analógica (EVA): Escala de pontuação 0=”nenhuma” a 100=”náusea tão ruim quanto poderia ser.” |
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Outro ensaio aleatório, duplo-cego comparado com doses individuais de ANZEMET com uma dose única de 3-mg de granisetron em 474 (315 homens e 159 mulheres) pacientes recebendo ≥ 80 mg/m2 de quimioterapia cisplatina.
Uma dose intravenosa única de 1,8-mg/kg de ANZEMET deu resultados semelhantes aos do granisetron.
Quimioterapia à base de Ciclofosfamida
Em um estudo de injeção de ANZEMET (injeção de mesilato de dolasetron) em 309 pacientes (96 homens e 213 mulheres) recebendo quimioterapia moderadamente emetogênica, como esquemas baseados em ciclofosfamida, um único intravenoso 1.8 mg/kg de ANZEMET Injeção (injeção de mesilato de dolasetron) foi equivalente a metoclopramida administrada como um 2 mg/kg de bolo intravenoso seguido de 3 mg/kg intravenoso durante 8 horas. As taxas de resposta completa foram de 63% e 52%, respectivamente, p=0,12,
Prevenção de Náusea e Vômito Pós-Operatório
Injeção de ANZEMET (injeção de mesilato de dolasetron) administrada por via intravenosa na dose de 12.5 mg aproximadamente 15 minutos antes da cessação da anestesia geral balanceada (barbitúrico de ação curta, óxido nitroso, narcótico e analgésico e relaxante muscular esquelético) foi significativamente mais eficaz do que placebo na prevenção de náuseas e vômitos pós-operatórios. Não houve aumento da eficácia com doses mais altas.
Um estudo comparando a injeção intravenosa única de ANZEMET (injeção de dolasetron mesilato) doses de 12,5, 25, 50 e 100 mg com placebo em 635 pacientes cirúrgicas submetidas a procedimentos laparoscópicos. A injeção de ANZEMET (injeção de dolasetron mesilato) na dose de 12,5 mg foi estatisticamente superior ao placebo para resposta completa (sem vômitos, sem medicação de resgate) (p=.0003). As taxas de resposta completa foram de 50% e 31%, respectivamente.
Outro ensaio comparado com a injeção única intravenosa de ANZEMET (injeção de dolasetron mesilato) na dose de 12,5, 25, 50 e 100 mg com placebo em 1030 (722 mulheres e 308 homens) pacientes cirúrgicos. Nas mulheres, a dose de 12,5 mg foi estatisticamente superior ao placebo para uma resposta completa. As taxas de resposta completa foram de 50% e 40%, respectivamente. Entretanto, nos homens, não houve diferença estatisticamente significativa na resposta completa entre qualquer dose de ANZEMET e placebo.
Tratamento de Náusea e/ou Vômito pós-operatório
Dois ensaios aleatórios e duplo-cegos comparados com dose única de ANZEMET intravenosa (injeção de mesilato de dolasetron) de 12 doses.5, 25, 50 e 100 mg com placebo em 124 pacientes do sexo masculino e 833 do feminino que foram operados com anestesia geral balanceada e apresentaram náuseas ou vômitos pós-operatórios precoces que exigiram tratamento antiemético.
Em ambos os estudos, a dose de 12,5 mg de ANZEMET intravenosa foi estatisticamente superior ao placebo para resposta completa (sem vômitos, sem medicação de escape). Nenhum aumento significativo da eficácia foi observado com doses mais elevadas.