Abstract
Envenenamento por cogumelos é uma causa relativamente rara de insuficiência hepática aguda (FAA). O presente trabalho analisa a patogênese, características clínicas, indicadores prognósticos e estratégias terapêuticas da ALF secundária à ingestão de faloides de Amanita, que representa a causa mais comum e mortal do envenenamento por cogumelos. O dano hepático da Amanita phalloides está relacionado com as amanitinas, toxinas poderosas que inibem a RNA polimerase II resultando em uma síntese proteica deficiente e necrose celular. Após uma fase de defasagem assintomática, o quadro clínico é caracterizado por sintomas gastrointestinais, seguidos pelo envolvimento do fígado e dos rins. O envenenamento por amatoxina pode progredir para ALF e eventualmente morte se o transplante hepático não for realizado. A taxa de mortalidade após o envenenamento por Amanita phalloides varia de 10 a 20%. O tratamento do envenenamento por amatoxina consiste em cuidados médicos preliminares, medidas de apoio, terapias de desintoxicação e transplante ortotópico do fígado. A eficácia clínica de qualquer modalidade de tratamento é difícil de demonstrar uma vez que ensaios clínicos aleatórios e controlados não foram relatados. O uso de dispositivos de assistência hepática extracorpórea, bem como o transplante de fígado auxiliar, pode representar opções terapêuticas adicionais.
1. Introdução
A insuficiência hepática aguda (FAA) pode ser causada pela ingestão de cogumelos contendo hepatotoxinas excepcionalmente potentes . Entre as intoxicações por cogumelos, a síndrome da amatoxina é de importância primordial, pois é responsável por cerca de 90% das fatalidades. Caracteriza-se por um período de incubação assintomática seguido das fases gastrointestinal e hepatotóxica, levando eventualmente à falência e morte de múltiplos órgãos.
Embora a incidência exata do envenenamento por cogumelos não seja estimada com precisão devido a um número presumivelmente relativamente alto de casos subnotificados, o envenenamento por amatoxinas é um problema mundial. Aproximadamente 50-100 casos fatais são relatados anualmente na Europa Ocidental, sendo menos comuns nos Estados Unidos; entretanto, casos de envenenamento por amatoxinas da África, Ásia, Austrália e América Central e do Sul também têm sido descritos.
O envenenamento por amatoxina é causado por espécies de cogumelos pertencentes aos três gêneros Amanita, Galerina e Lepiota, com a maioria das fatalidades atribuíveis a Amanita phalloides, comumente conhecida como a tampa da morte (Figura 1).
Imagem do cogumelo Amanita phalloides, comumente conhecido como a touca da morte.
Sendo a causa mais comum e mortal do envenenamento por cogumelos, o presente trabalho analisa a patogênese, características clínicas, indicadores prognósticos e estratégias terapêuticas da FAA secundária à intoxicação por falloides de Amanita.
2. Mecanismo da Toxicidade de Amanita e Patogênese de Lesão Hepática
A toxicidade de Amanita phalloides está relacionada a dois grupos distintos de toxinas: as fallotoxinas e as amatoxinas.
As fallotoxinas consistem em pelo menos sete compostos, todos eles com sete anéis de peptídeo similares. A sua toxicidade reside na ligação de tiamida do átomo de enxofre localizado no anel interno. Estas toxinas causam danos na membrana celular dos enterócitos e são, portanto, responsáveis pelos sintomas iniciais gastrointestinais de náuseas, vômitos e diarréia exibidos por quase todos os pacientes. Mesmo que as fallotoxinas sejam altamente tóxicas para as células do fígado, elas acrescentam pouco à toxicidade das falloides Amanita, pois não são adsorvidas do intestino e não alcançam o fígado.
As amatoxinas são octapeptídeos bycíclicos, formados por pelo menos nove compostos diferentes . Das amatoxinas, α-amanitina é o componente principal e juntamente com β-amanitina é provavelmente responsável pelo efeito tóxico . Elas não são destruídas pela cozedura e podem ainda estar presentes no cogumelo após longos períodos de armazenamento a frio . A dose letal é muito baixa: tão pouco quanto 0,1 mg/kg de peso corporal pode ser letal em adultos e esta quantidade pode ser adsorvida até mesmo pela ingestão de um único cogumelo.
Amanitinas são adsorvidas através do epitélio intestinal e ligam-se fracamente às proteínas do soro. O fígado é o órgão principal afetado, pois é o primeiro órgão encontrado após a absorção no trato gastrointestinal. Uma vez no fígado, as amanitinas são transportadas por um sistema de transporte não específico em hepatócitos, produzindo uma extensa necrose centrolobular. Cerca de 60% da amanitina absorvida α-amanitina é excretada para a bílis e é devolvida ao fígado através da circulação enterohepática . No entanto, outros órgãos, especialmente o rim, são susceptíveis à sua toxicidade. As amatoxinas não são significativamente ligadas às proteínas e são retiradas do plasma dentro de 48 h após a sua ingestão. Elas são filtradas pelo glomérulo e reabsorvidas pelos túbulos renais, resultando em necrose tubular aguda . Finalmente, em estudos pós-morte animal e humano, também foram encontrados danos celulares no pâncreas, glândulas supra-renais e testículos .
Amanitinas interagem diretamente com a enzima RNA polimerase II em células eucarióticas e inibem a transcrição, causando uma diminuição progressiva no mRNA, síntese protéica deficiente e morte celular. Por este motivo, os tecidos metabolicamente ativos dependentes de altas taxas de síntese protéica, como as células do trato gastrointestinal, os hepatócitos e os túbulos convolutos proximais dos rins, são desproporcionalmente afetados.
entre outros mecanismos tóxicos potenciais, foi proposto que a alfa-amanitina age em sinergia com as citocinas endógenas (por exemplo, fator de necrose tumoral) e que isto pode causar danos celulares através da indução de apoptose.
3. Características clínicas e Diagnóstico
O quadro clínico devido ao envenenamento por Amanita phalloides pode variar desde uma leve apresentação subclínica até um curso fulminante letal. Como resultado, nem todos os pacientes com envenenamento por Amanita phalloides desenvolvem ALF e têm um resultado fatal. A gravidade geral da intoxicação depende da quantidade de toxina ingerida e do tempo decorrido entre a ingestão e o início do tratamento.
O quadro clínico da intoxicação por Amanita phalloides é classicamente dividido em quatro fases consecutivas (Tabela 1).
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(1) Fase de Lag. Como as toxinas não são irritantes por si mesmas, a fase inicial é caracterizada pela ausência de quaisquer sinais ou sintomas. O tempo de incubação vai de 6 a 40 horas com uma média de cerca de 10 horas. É importante para um diagnóstico precoce suspeitar de intoxicação por amatoxina em qualquer caso de um período de latência relativamente prolongado entre a ingestão de cogumelos e o início dos sintomas, uma vez que outros cogumelos tóxicos que não causam envolvimento hepático geralmente induzem sintomas gastrointestinais muito mais cedo, 1-2 h após a ingestão .
(2) Fase Gastrointestinal. Esta fase é caracterizada por náuseas, vômitos, dores abdominais entupidas e diarréia secretora grave. Tanto a diarréia quanto a emese podem se tornar muito sangrentas. Esta fase gastroenteritica pode ser grave o suficiente para resultar em distúrbios ácido-base, anormalidades eletrolíticas, hipoglicemia, desidratação e hipotensão. Esta segunda fase dura de 12 a 24 h. Após algumas horas, o paciente parece estar melhorando clinicamente, se a correção da desidratação tiver sido alcançada. Os testes de função hepática e renal são normalmente normais neste ponto da doença. Se a associação com cogumelos tóxicos não for feita, estes pacientes podem ser erroneamente diagnosticados com gastroenterite e receber alta em casa se internados .
(3) Convalescença Aparente. 36-48 h após a ingestão, podem aparecer sinais de envolvimento hepático. Nesta terceira etapa, apesar da aparente melhora dos sintomas gastrointestinais, os efeitos das toxinas estão prejudicando tanto o fígado quanto os rins, resultando em uma deterioração progressiva dos testes enzimáticos hepáticos com aumento de transaminases séricas e desidrogenase láctica. Evidências clínicas de envolvimento hepático acabam por se desenvolver com o início da icterícia.
(4) Insuficiência Hepática Aguda. Na última fase, as transaminases aumentam drasticamente e a função hepática e renal deteriora-se, resultando em hiperbilirrubinemia, coagulopatia, hipoglicemia, acidose, encefalopatia hepática e síndrome hepatorrenal. Insuficiência multiorgânica, coagulação intravascular disseminada, trombose mesentérica, convulsões e morte podem resultar em 1-3 semanas após a ingestão . Em contraste, nos pacientes com resultado favorável, ocorre uma rápida melhora nos testes de função hepática, seguida por uma recuperação completa e restauração de uma qualidade de vida normal.
O diagnóstico é baseado em uma avaliação cuidadosa da história e das manifestações clínicas e pode ser confirmado por testes laboratoriais. A primeira tarefa é ligar a apresentação clínica à ingestão de cogumelos, pois a associação pode ser obscurecida pelo atraso entre o início dos sintomas e a refeição do cogumelo. Ao entrevistar pacientes ou familiares do paciente suspeitos de sofrer de envenenamento por cogumelos, os médicos devem obter uma história detalhada sobre a ingestão. As principais questões incluem a descrição do cogumelo ingerido, o ambiente onde foi colhido, o número de diferentes tipos de cogumelos ingeridos, o armazenamento antes do consumo, a preparação antes da ingestão, o início de sintomas semelhantes em pessoas que comeram o mesmo cogumelo e o intervalo de tempo entre a ingestão do cogumelo e o início dos sintomas. As amanitinas são resistentes ao calor e ainda estão activas após longos períodos de armazenamento. Assim, ao contrário de outras toxinas ou contaminação bacteriana, a cozedura ou o armazenamento prolongado no frio pode excluir outras causas de intoxicação por cogumelos, mas não o envenenamento devido às faloides de Amanita .
Análise dos níveis de amatoxina no soro não está disponível para uso rotineiro no ambiente clínico. O único teste laboratorial específico disponível é a detecção de amatoxinas na urina. O papel desta análise é confirmar ou excluir o diagnóstico, e não classificar a gravidade. Podemos usar diferentes métodos de análise (RIA, ELISA, HPLC), que são altamente sensíveis, sem falsos negativos se realizados nas primeiras 48 h após a ingestão . Estes procedimentos para a urina alfa-amanitina são bastante difusos e não estão disponíveis apenas em centros especializados. Infelizmente, tempos mais longos podem invalidar a precisão da análise da urina. Além disso, a relação entre a concentração urinária da α-amanitina e a gravidade do dano hepático é muito fraca .
Finalmente, a identificação por um micologista de qualquer cogumelo restante pode ser crucial para o diagnóstico.
4. Estratégias de tratamento
Não há antídoto específico para amatoxina disponível. A eficácia clínica de qualquer modalidade de tratamento para o envenenamento por amatoxina é difícil de demonstrar uma vez que ensaios clínicos aleatórios e controlados não foram relatados.
O tratamento do envenenamento por amatoxina consiste em cuidados médicos preliminares, medidas de apoio, terapias específicas e transplante de fígado. Os tratamentos específicos consistem em procedimentos de desintoxicação e quimioterápicos. Uma análise completa da experiência mundial no tratamento do envenenamento por amatoxina foi publicada em 2002 por Enjalbert et al. .
4.1. Preliminary Medical Care
Preliminary medical care consiste em procedimentos de descontaminação gastrointestinal. A eficácia destes tratamentos está intimamente relacionada com uma execução precoce. Devido à longa latência assintomática, a utilidade clínica destas medidas parece ser bastante limitada. Os dados para apoiar ou excluir o uso da emese induzida pela administração de xarope ipecac são insuficientes, assim como para o uso da irrigação intestinal completa. A lavagem gástrica deve ser considerada apenas quando poderia ser realizada precocemente após a ingestão .
4,2. Medidas de Apoio
O primeiro objetivo deve ser direcionado para tratar desidratação, anormalidades eletrolíticas e acidose metabólica causada pela fase gastrointestinal da intoxicação.
4.3. Medidas Específicas
4.3.1. Procedimentos de desintoxicação
Procedimentos de desintoxicação consistem em duas abordagens diferentes: a redução da absorção intestinal e o aumento da excreção.
(1) Desintoxicação Oral. A administração repetida de carvão ativado deve evitar a reabsorção das toxinas devido à sua circulação enterohepática, embora não haja evidências de que seu uso melhore o resultado clínico. A aspiração gastroduodenal através de sonda nasogástrica tem sido recomendada como única técnica ou combinada com carvão ativado para remover fluidos biliares e interromper a circulação enterohepática, mas o benefício real desses procedimentos não está documentado. Caso a diarréia tenha cessado, recomenda-se o uso de catárticos .
(2) Desintoxicação Urinária. Diurese neutra forçada intensa não é mais recomendada, com débito urinário de 100-200 mL/h durante 4-5 dias sendo suficiente para aumentar a eliminação renal de amatoxinas.
(3) Procedimentos de Purificação Extracorporal. O tratamento com o Sistema Recirculatório Molecular Adsorvente (MARS) foi recentemente descrito . Embora a real eficácia deste método, ou de outros sistemas de suporte hepático, deva ser analisada em estudos apropriados, seu uso pode representar uma opção adicional potencial para tratar pacientes com envenenamento severo por amanitina. MARS é um método dialítico modificado que imita as características biológicas da membrana hepática, transferindo metabólitos tóxicos ligados a proteínas e solúveis em água da corrente sanguínea para um compartimento dialítico através de uma membrana especial. O método demonstrou ser eficiente na melhoria da função hepática através da remoção contínua de substâncias ligadas à proteína. No entanto, é geralmente aceite que o tratamento de descontaminação extracorporal só é útil se iniciado muito cedo, logo após a ocorrência dos sintomas gastrointestinais .
4.3.2. Quimioterapias
De acordo com dados retrospectivos, a maioria dos autores indica que a silibinina e a N-acetilcisteína (NAC) podem ser eficazes no tratamento de pacientes com envenenamento por Amanita phalloides . Muitos outros medicamentos foram usados no passado para envenenamento por amatoxinas: antibióticos, antioxidantes, ácidos tióticos, hormônios e esteróides: todos foram abandonados.
Silibinina, um derivado de silimarina solúvel em água, compete com as amatoxinas para o transporte transmembrana e inibe a penetração da amanitina nos hepatócitos, tendo assim efeito hepatoprotetor direto . Além disso, a silibinina parece afetar também a absorção secundária no fígado mediada por uma recirculação enterohepática.
Administração de silibinina é recomendada se o paciente for visto dentro de 48 horas após a ingestão. As doses são de 20-50 mg/kg/dia por via intravenosa e o tratamento deve ser continuado por 48-96 horas. As cápsulas de silimarina também podem ser administradas na dose de 1,4 a 4,2 g/dia por via oral .
Penicilina G parece ter um mecanismo de ação similar, deslocando a amanitina da ligação para a proteína plasmática, promovendo assim sua excreção e impedindo sua absorção hepática . A penicilina G é utilizada na administração intravenosa contínua de altas doses de Na/K penicilina G (1.000.000 IU/kg no primeiro dia, depois 500.000 IU/kg nos dois dias seguintes) . Embora o tratamento combinado com silibinina e penicilina tenha sido sugerido, não há dados clínicos que sustentem que esta abordagem seja superior à monoterapia com silibinina .
Dados sugerindo hepatoproteção por antioxidantes apóiam o uso de removedores de radicais livres, como a N-acetilcisteína (NAC), no manejo da intoxicação por amatoxina . A NAC é utilizada em muitos centros em pacientes com ALF não induzida por paracetamol e sua administração tem sido proposta também em casos de intoxicação por amatoxina, embora os dados sejam bastante limitados. A N-acetilcisteína é geralmente administrada por via intravenosa em dextrose a 5%, mas também pode ser utilizada soro fisiológico a 0,9%. A dose sugerida é de 150 mg/kg em 15 minutos intravenoso, seguida de 50 mg/kg em 4 horas intravenoso, seguida de 100 mg/kg em 16 horas intravenoso. A infusão da dose inicial durante 30 a 60 minutos (ao invés de 15 minutos) pode reduzir a incidência de reações anafilactoides .
4,4. Transplante hepático e indicadores prognósticos
Envenenamento por amatoxina pode progredir para ALF e eventualmente morte, se o transplante hepático (LT) não for realizado. Com base nos dados disponíveis, a taxa de mortalidade após o envenenamento por Amanita phalloides varia de 10 a 20% . Pacientes com lesão hepática grave devem ser admitidos na Unidade de Terapia Intensiva ligada a um centro de transplante hepático.
Duas opções cirúrgicas, transplante ortotópico de fígado (OLT) e transplante auxiliar parcial de fígado (APOLT), foram desenvolvidas. OLT é um procedimento bem estabelecido que requer imunossupressão longa para prevenir a rejeição do enxerto. Como alguns pacientes com hepatectomia parcial e suporte temporário podem ter completa recuperação morfológica e funcional do próprio fígado, o APOLT pode representar uma abordagem alternativa. No APOLT, apenas uma parte do fígado nativo é removida e o restante é deixado in situ; o transplante fornece assistência temporária até que o fígado nativo se recupere e a imunossupressão possa ser retirada.
O maior dilema em pacientes com ALF é encontrar o momento certo para o transplante. Se o procedimento cirúrgico for realizado muito cedo, o paciente pode ter sobrevivido sem prejudicar a qualidade de vida. Se a busca de um enxerto hepático começar muito tarde, o paciente pode morrer antes que um órgão doador adequado se torne disponível. Vários conjuntos de critérios para decidir o momento do transplante hepático em pacientes com ALF têm sido propostos, embora não sejam universalmente aceitos (Tabela 2). Uma vez que o número de pacientes com envenenamento por amatoxina avaliado para LT é bastante pequeno, os indicadores prognósticos não estão claramente definidos nesta condição específica.
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Os critérios mais utilizados para LT urgente em pacientes com ALF são os do King’s College Hospital descritos por O’Grady et al. que incluem diferentes parâmetros para paracetamol e ALF induzida por não-paracetamol. Estes critérios são baseados no tempo de protrombina (TP), idade, etiologia, tempo decorrido entre o aparecimento da icterícia e o início da encefalopatia, e concentração de bilirrubina. Em contraste, os critérios Clichy para LT urgente são baseados no Fator V, idade e encefalopatia.
No entanto, alguns destes critérios não podem ser facilmente transferidos em pacientes com envenenamento por amatoxina. Ganzert et al. analisaram retrospectivamente o resultado de uma grande série de casos de intoxicação por amatoxina e descobriram que os preditores de morte foram o índice de protrombina em combinação com o nível sérico de creatinina em 3-10 dias após a ingestão. Entretanto, embora a presença de encefalopatia hepática seja um requisito absoluto para o diagnóstico de ALF nos critérios de King e Clichy, essa manifestação clínica não foi adequadamente investigada no trabalho de Ganzert et al. devido a “dados imprecisos nos prontuários do paciente” . Assim, estes autores propuseram que um paciente com envenenamento por amatoxina fosse listado para LT urgente, independentemente da presença de encefalopatia hepática, se o índice de protrombina for inferior a 25% e creatinina sérica superior a 106 μmol/L no terceiro dia após a ingestão.
Also Escudié et al. , em um estudo retrospectivo que incluiu 27 pacientes admitidos por envenenamento por Amanita phalloides, sugeriram que a encefalopatia não deveria ser um pré-requisito absoluto para decidir sobre o transplante hepático. Entretanto, independentemente de quaisquer outras variáveis, uma diminuição do índice de protrombina abaixo de 10% do normal (INR > 6) 4 dias ou mais após a ingestão deve levar a considerar a LT urgente. Curiosamente, estes autores propuseram que um intervalo entre a ingestão de cogumelos tóxicos e o início da diarréia inferior a 8 h deve levar a um monitoramento especialmente cuidadoso, devido ao alto risco de desfecho fatal.
Outras vezes, dados de Enjalbert et al. em pacientes transplantados por envenenamento por amatoxina indicam que o fator V estava abaixo de 20% em todos os casos, exceto um.
Finalmente, deve-se levar em conta que a maioria dos estudos sobre a eficácia dos critérios prognósticos para LT urgente em pacientes com ALF foram realizados em países onde o enxerto está normalmente disponível em um curto período de tempo. No entanto, o tempo de espera na lista de transplantes de emergência, caso exista, pode ser muito prolongado em outras partes do mundo, e o transplante hepático pode nunca ser realizado em outras partes do mundo. Nessas situações, o uso de novas terapias (ou seja, MARS) pode ser útil, assim como a disponibilidade de outras técnicas cirúrgicas, como o APOLT.