Serviço como diplomata papal.
Nascido súbdito papal em Pescina, nos Abruzzi, perto de Roma, Giulio Mazzarino passou a sua infância numa região cujo temperamento, modos de pensar e visão católica romana deviam permear toda a sua existência. Seu pai, Pietro, era um siciliano romanizado na casa do policial Filippo I Colonna; sua mãe, Ortensia Bufalini, de uma nobre família toscana, era parente da casa Colonna por casamento. Desde o início Mazzarino reconheceu os benefícios de ter patrões poderosos e aprendeu a explorá-los a seu favor. Assim, apesar das dificuldades financeiras e dos gastos de uma grande família (outro filho, que se tornou monge, e quatro filhas), os Mazzarinos puderam enviar Giulio para a escola jesuíta em Roma, onde era um excelente aluno.
Aompanhando um jovem membro da família Colonna em Espanha, completou os seus estudos na universidade de Alcalá de Henares (hoje Universidade de Madrid), onde estudou direito e depois regressou a Roma ansioso por aprender mais sobre modos de vida aristocráticos e assuntos seculares. Do Colonna obteve uma capitania no exército papal em 1624, e, enquanto servia em Loreto, na noite de Natal de 1625 passou por uma experiência religiosa mística incomum, ou “tranqüilidade de alma”, que devia exercer uma certa influência em sua vida. Entrou ao serviço diplomático da Santa Sé e em 1628 foi nomeado secretário do legado papal de Milão, G.F. Sacchetti; neste cargo teve sua primeira oportunidade de desempenhar um papel político ativo.
Em janeiro de 1630, durante a guerra entre Espanha e França pela sucessão da coroa de Mântua, o sucessor de Sachetti, Antonio Cardeal Barberini, enviou Mazarin à França para negociar com o grande cardeal de Richelieu. O jovem homem ficou fascinado com o poderoso ministro: “Resolvi,” escreveu ele, “dedicar-me inteiramente a ele.” Logo depois, o jovem secretário adquiriu uma reputação internacional quando galopou dramaticamente entre os dois exércitos opostos prestes a fazer a batalha em Casale, em Monferrato, em 26 de outubro de 1630, gritando “Paz, paz! Pelo resto de sua vida ele seria lembrado como o intrépido cavaleiro que arriscou sua vida entre dois exércitos a fim de parar a luta. Embora os espanhóis tenham levantado o cerco em Casale, ainda havia muito a fazer para que houvesse um acordo geral. Pelo Tratado de Cherasco (19 de junho de 1631), negociado por Mazarin, o candidato francês foi instalado em Mântua, mas o acordo resolveu apenas as diferenças entre a França e a Sabóia.
A resolução de Mazarin de se dedicar a Richelieu não o impediu de obter também o patrocínio do Cardeal Barberini, o sobrinho mais novo do Papa Urbano VIII. Após o retorno de Mazarin a Roma em 1632, Barberini o incluiu em um círculo de artistas, pintores e músicos, antes de obter para ele uma missão como núncio extraordinário (embaixador) na corte francesa em 1634. Lá, ao lado de Richelieu, Mazarin adquiriu o favor dos que estavam no poder e tornou-se devoto da nação francesa, cuja “abertura do coração e da mente” o impressionou. Ele não esqueceu, porém, sua missão, que era negociar a paz entre a Espanha e a França procurada por Urbano VIII; por isso foi com desespero que ele viu Richelieu trazer a França abertamente para a Guerra dos Trinta Anos, em maio de 1635.
Recalçado a Avignon em sua qualidade de legatário, depois a Roma (dezembro de 1636), ele continuou a exercer influência na política francesa através de sua correspondência com Richelieu e seu conselheiro, Padre José. Com seus amigos cardeais Barberini, Nicholas Bagni e Alessandro Bichi, Mazarin dirigiu a facção francesa dentro da corte papal. Luís XIII da França recompensou seus esforços recomendando-o como candidato real a um cardeal em 1638, deu-lhe pensões e benefícios eclesiásticos (a fim de ser elegível para eles Mazarin recebeu documentos de naturalização franceses em 1639), e finalmente convidou-o a voltar a Paris, onde chegou em 5 de janeiro de 1640. Decepcionado porque as suas ambições em Roma tinham sido frustradas pela facção espanhola, Mazarin deixou o serviço papal para entrar ao serviço da França. Foi à França e, em particular, a Richelieu que ele devia o chapéu de cardeal que o Papa lhe conferiu em 16 de dezembro de 1641, embora Urban VIII tivesse ficado favoravelmente impressionado com os esforços que seu antigo súdito estava fazendo em favor da paz geral.