Os mecanismos da lesão neural na malária cerebral são mal compreendidos. Embora a patogênese da malária cerebral seja incompletamente compreendida, uma visão sobre ela pode fornecer os mecanismos da lesão cerebral. Além disso, as descrições dos factores prognósticos das sequelas neurocognitivas e os estudos post-mortem têm proporcionado alguma compreensão. Contudo, três observações levantam as seguintes questões: 1) Como é que um parasita em grande parte intravascular causa tantas disfunções neuronais? 2) apesar do grande número de parasitas no cérebro da maioria dos pacientes, por que o coma é tão rapidamente reversível com o tratamento e com muito pouca necrose tecidual demonstrável? e 3) apesar da apresentação similar, por que algumas crianças têm um resultado neurológico ruim enquanto outras melhoram com quase nenhum déficit?
Um problema fundamental na avaliação da patogênese da malária cerebral é a relativa escassez de dados patológicos ou fisiológicos do SNC em humanos. Como os testes invasivos do tecido cerebral não são seguros, os dados disponíveis são em grande parte provenientes de estudos de autópsia. Contudo, estes estudos são limitados no tamanho da amostra e não podem abordar diferenças potenciais nos sobreviventes quando comparados com pacientes que morrem. Dada esta limitação, a maioria dos estudos de patogênese tem sido conduzida em modelos animais, particularmente modelos murinos envolvendo ratos C57BL/6 ou CBA infectados com P. berghei ANKA. Embora eles tenham fornecido uma riqueza de informação, diferenças importantes no que é conhecido da patogênese em humanos em comparação com ratos sugerem que a extrapolação direta dos achados para a malária cerebral humana pode não ser apropriada (19).
Sequestro de parasitas no cérebro
Pensa-se que o sequestro de parasitas na microvasculatura cerebral é um fator central na patogênese e as mudanças fisiopatológicas resultantes nos tecidos ao redor dos parasitas sequestrados, o que pode explicar porque um parasita intravascular pode causar disfunção neural e porque alguns pacientes podem ter um mau resultado. Claramente, existem outros fatores porque o sequestro também é observado em pacientes que morrem de outras complicações da malária falciparum (20).
O sequestro resulta da aderência das hemácias ao revestimento endotelial (citoaderência) usando proteínas derivadas de parasitas expostas na superfície do eritrócito (21). Um grupo de antígenos parasíticos incluindo Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein-1 (PfEMP-1) é a ligação intermediária aos receptores hospedeiros dos quais a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1) é a mais importante e cuja expressão é regulada em áreas adjacentes a parasitas sequestrados. A massa parasitária sequestrada é ainda aumentada quando os eritrócitos aderentes aglutinam com outras hemácias, formam rosetas com eritrócitos não parametrizados, ou usam aglomerações mediadas por plaquetas para se ligarem umas às outras. A sequestração prejudica a perfusão e pode agravar o coma por hipoxia. Além disso, a capacidade de as hemácias raras deformarem e passarem através da microvasculatura é diminuída (22). Portanto, a hipoxia e a perfusão inadequada dos tecidos podem ser os principais eventos fisiopatológicos. Embora uma redução crítica no suprimento de metabólitos (oxigênio e glicose) possa ocorrer, na maioria das crianças, é improvável que ocorra necrose significativa do tecido neural, pois com tratamento antimalárico específico, o coma é rapidamente reversível. Entretanto, na presença de maior demanda metabólica, como durante convulsões e febre, o risco de lesão neural é maior e pode ser pior se o paciente estiver hipoglicêmico (23) ou se o fluxo sanguíneo estiver ainda mais comprometido pela hipertensão intracraniana (24).
Citoquinas, Quimiocinas e Excitotoxicidade
Citoquinas e quimiocinas desempenham um papel complexo na patogênese e têm efeitos tanto protetores quanto prejudiciais. Os antígenos parasitas liberados na esquizogonia desencadeiam a liberação de citocinas pró e antiinflamatórias. Embora o equilíbrio entre esses mediadores seja crítico para o controle de parasitas, seu papel na patogênese do dano neuronal não é claro. TNF, a citocina mais estudada na malária cerebral, regula a expressão do ICAM-1 no endotélio vascular cerebral aumentando a citocadélio das hemácias. Perto de áreas de seqüestro, há aumento da síntese local. O momento é importante porque, no início da doença, o TNF pode ser protetor, mas níveis elevados e prolongados contribuem para complicações (25). O TNF também está envolvido na regulação da transmissão sináptica (força, escamação e potenciação a longo prazo) (10). Assim, alterações sinápticas mediadas por citocinose podem contribuir para a síndrome da malária cerebral. Apesar da proeminência do TNF na patogênese, a pentoxifilina, que diminui a produção de TNF de macrófagos (26,27) e MAb para TNF (28), não conseguiu diminuir a mortalidade.
Outras citocinas e quimiocinas são importantes, e em particular, a interleucina (IL)-1b, IL-6, e IL-10 (29), mas baixos níveis da quimiocina RANTES estão independentemente associados à mortalidade (30). O papel do NO é controverso. A associação entre a atividade de NO e NO sintase induzível com a patogênese tem sido inconsistente (31,32). O NO está envolvido na defesa do hospedeiro, mantendo o status vascular e neurotransmissão e é considerado um efeito para o TNF. Sugere-se que as citocinas inflamatórias regulem a NO sintase induzível nas células endoteliais do cérebro, levando ao aumento da produção de NO. O NO pode atravessar a barreira hemato-encefálica (BBB), difundir-se no tecido cerebral e interferir na neurotransmissão e, portanto, pode ser parcialmente responsável pelo coma reversível (33).
Outros produtos inflamatórios, como os metabólitos da via quinurenina-quinolínica e ácido cinurênico, também podem ser importantes na patogênese. O ácido quinolínico é um agonista receptor de NMDA e uma excitotoxina. Ele causa convulsões em modelos animais de doenças cerebrais, enquanto o ácido cinurênico é um antagonista e é geralmente considerado neuroprotetor. A excitação pelo ácido quinolínico pode contribuir para convulsões na malária cerebral. Em crianças, há aumentos graduais na concentração de líquido cefalorraquidiano (LCR) entre grupos de resultados de gravidade crescente (34), embora em adultos, os níveis aumentados estejam associados a função renal comprometida (35). Devido ao papel dos receptores de NMDA na modulação da neurotransmissão e como agonistas, níveis elevados de ácido quinolínico podem ter efeitos deletérios a longo prazo sobre a função cognitiva.
Lesão endotelial, apoptose, disfunção BBB, e hipertensão intracraniana
A citoaderência das hemácias ao endotélio inicia uma cascata de eventos que começa com a transcrição de genes envolvidos na inflamação, sinalização de célula a célula, e transdução de sinal, que resultam em ativação endotelial, liberação de micropartículas endoteliais (PEM), e apoptose de células hospedeiras (36). Há uma ampla ativação endotelial em vasos contendo hemácias e, em comparação com outras complicações da malária falciparum, observam-se aumentos significativos de PEMs circulantes em pacientes em coma (37). Além disso, as interações entre hemácias e plaquetas (que produzem micropartículas plaquetárias) causam mais lesões às células endoteliais através de um efeito citotóxico direto (38). A reparação do endotélio lesionado também é prejudicada, pois não há mobilização suficiente de células progenitoras endoteliais circulantes (39), e os níveis plasmáticos dos reguladores endoteliais, angiopoietina-1 e angiopoietina-2, são alterados (40).
Em modelos murinos, a apoptose é observada primeiro nas células endoteliais e depois nos neurônios e glia (41); sendo o estímulo o contato das hemácias com o endotélio (42) (Fig. 1). Há acúmulo de linfócitos CD8 ativados/efetores. A apoptose pode ser induzida através de um processo perforindependente, pois os sintomas cerebrais não são observados em modelos perforindependentes, mas apenas em formas selvagens que mostram altos aumentos no mRNA perforin (43). Quatro padrões de lesão axonal foram descritos: axônios simples, manchas parenquimatosas difusas ou mais focais e corpos celulares neuronais (44), e lesão axonal correlacionada com lactato plasmático e profundidade do coma. Os axônios em crianças parecem ser mais suscetíveis a lesão porque o nível médio de tau proteico associado ao líquor é 3 vezes maior do que em adultos (45). O aumento da susceptibilidade à lesão pode explicar a maior prevalência de sequelas em crianças.
Alterações dentro e ao redor de um microvaso cerebral com parasitas Plasmodium falciparum seqüestrados. Um diagrama esquemático mostrando mudanças em e ao redor de um vaso cerebral com seqüestro de pRBCs. Citoaderência de eritrócitos parasitas ao revestimento celular endotelial e seqüestro de células parasitas e não parasitas na vênula capilar cerebral ou pós-capilar inicia um processo inflamatório, ativação endotelial, liberação de PEMs e apoptose na área exposta. No local de citoaderência, o BBB é possivelmente interrompido, e há um aumento da resposta inflamatória na área perivascular com uma liberação aumentada de citocinas pró-inflamatórias.
Macrófagos perivasculares ao redor de vasos com receptores expressos de parasitas, como a sialoadhesina, normalmente presente apenas se houver contato com proteínas plasmáticas (46). Embora interrupções nos locais de sequestro possam expor os neurônios às proteínas plasmáticas, não foi observado vazamento significativo de proteínas plasmáticas para os espaços perivasculares (47). Apesar disso, a hipertensão intracraniana é comum em crianças africanas; até 40% das crianças com coma profundo têm inchaço cerebral em tomografias computadorizadas (48). A disfunção do BBB pode contribuir para a hipertensão, embora o aumento do volume cerebral possa ser causado pelo sequestro e aumento do fluxo sanguíneo cerebral devido a convulsões, hipertermia ou anemia.
A hipertensão intracraniana reduz a pressão de perfusão cerebral, o fornecimento de nutrientes e oxigênio e pode levar a lesão isquêmica global, hérnia, compressão do tronco encefálico e morte (24,49). A lesão isquêmica é observada na tomografia computadorizada aguda, e o padrão de lesão é consistente com uma redução crítica na pressão de perfusão (48). Os exames de convalescença nestes pacientes mostram atrofia cerebral. Muitas crianças com hipertensão arterial grave têm alta com quadriplegia espástica e, subseqüentemente, grave deficiência de aprendizagem (24).
Fluxo sanguíneo cerebral e perfusão
Patientes com malária cerebral têm um aumento do fluxo sanguíneo cerebral. Este aumento é provavelmente uma resposta adaptativa a uma alta demanda metabólica para adequar o fornecimento de oxigênio e nutrientes às necessidades porque a saturação venosa do bulbo jugular de oxigênio permanece dentro do normal (50). No entanto, estudos recentes sobre a retina forneceram evidências de diminuição da perfusão local (51,52). No olho, são observadas múltiplas áreas discretas (100-1000 μm) de branqueamento da retina na maioria das crianças com malária cerebral. Estas áreas prejudicaram a perfusão capilar na angiografia com fluoresceína (51), Figura 2. Fisiologicamente, a redução da perfusão local está associada a um electrooretinógrafo anormal (52). Se a retina reflecte eventos no cérebro, pode haver obstrução semelhante no cérebro, e o coma no paludismo cerebral pode ser em parte resultado de sub-perfusão em áreas múltiplas mas pequenas do cérebro. Como as manchas do cérebro afectadas são pequenas, com tratamento precoce e alívio rápido da obstrução, há uma necrose mínima dos tecidos e a restauração precoce da perfusão pode explicar a recuperação quase completa da função neurológica bruta na maioria dos pacientes. Entretanto, a exposição à hipoxia ainda deixa muitas crianças com déficits sutis (por exemplo, cognitivos). Nas pessoas que morrem ou desenvolvem lesão cerebral grave, a massa sequestrada pode ser maior, a obstrução do fluxo sanguíneo não é facilmente revertida e a lesão hipóxica e isquêmica mais disseminada (53).
Mudanças reineais e angiografia fluorescente em uma criança com malária cerebral. Dia 1 (a admissão é d 0): (A) Fotografia a cores do fundo de uma criança com malária cerebral; são visíveis múltiplas hemorragias da retina. Não há grandes alterações em relação à admissão. (B) A angiografia com fluoresceína mostra múltiplas áreas de não perfusão da retina. Estas são mais claramente delineadas do que em d 0 (admissão). (C) Em maior ampliação e mais tarde na angiografia, há um leve vazamento ao redor da borda das zonas perfundidas e não perfundidas. O vazamento pode sugerir disfunção da barreira sangue-retina. Dia 3 de coma: (D) Há pouca mudança na aparência quando comparada com d 1. (E) Mas há recuperação substancial em áreas de nãoperfusão. (F) Em maior ampliação e mais tarde na angiografia, ainda se observa vazamento de fluoresceína dos capilares reperfusionados, e capilares previamente na borda da nãoperfusão. Fotografias cortesia do Dr. Nicholas Beare-Royal Liverpool University Hospital e da Wellcome Trust-Liverpool School of Hygiene and Tropical Medicine Program no Malawi.
O fluxo sanguíneo regional também pode ser alterado. Em um estudo de Doppler transcraniano, anormalidades ultrassonográficas foram associadas a déficits lateralizantes em seis de 11 crianças que desenvolveram déficits funcionais graves na recuperação (54), enquanto em pacientes com hipertensão intracraniana grave, foi observada uma relação linear entre a pressão de perfusão cerebral e a velocidade do fluxo sanguíneo sugerindo que a autorregulação estava prejudicada. Além disso, características ultrassonográficas sugerindo hipertensão intracraniana progressiva foram observadas em alguns que posteriormente morreram.
Seizures
Plasmodium falciparum is epileptogenic, and the risk of convizures increases with parasitemia (55). As convulsões são uma característica comum da malária cerebral infantil; >80% são admitidas com convulsões e as convulsões se repetem em 60% durante a admissão (56). Em outros modelos, o dano irreversível do neurônio é descrito após atividade convulsiva prolongada; dentro de dias, o edema é reconhecido na RM (57), mas ao longo do tempo, este é substituído pela atrofia e gliose locais (58). Entretanto, não há consenso se as convulsões causam o dano cerebral ou são uma manifestação de um cérebro lesado (59,60). Assim, embora os anticonvulsivos profiláticos no traumatismo cranioencefálico (TCE) tenham prevenido a recorrência imediata das convulsões, eles não reduziram o risco de epilepsia subseqüente (61). Da mesma forma, as altas doses de fenobarbital profilático em crianças com malária cerebral reduziram significativamente as recidivas convulsivas (62) mas não melhoraram o resultado cognitivo (63). No entanto, neste estudo, o fenobarbital profilático foi associado ao aumento da mortalidade (por depressão respiratória) e o estudo de resultados cognitivos incluiu apenas metade da coorte original. O cenário provável é que o dano cerebral é causado pelo agente nocivo iniciador da convulsão. A convulsões prolongadas podem agravar esta lesão e estabelecer um círculo vicioso de lesão neural e mais convulsões.
Depth, Duration, and Cause of Coma
Foi sugerido que a malária cerebral não é uma síndrome homogênea, mas sim quatro grupos distintos: um estado pós-parto prolongado, estado oculto de epilepsia, desarranjo metabólico grave e uma síndrome neurológica primária (64). O quinto grupo pode ser de pacientes com falsa malária cerebral em que o coma tem outras causas e a parasitemia é incidental (8).
Patientes com estado pós-parto prolongado têm coma secundário a convulsões, recuperam a consciência dentro de 6 h, e têm uma boa recuperação neurológica. Embora as convulsões sejam diferentes das convulsões febris simples, os mesmos fatores de risco podem estar em jogo. Por outro lado, aqueles com estado de conversão epilepticus presentes com coma após crises prolongadas. Os sinais físicos da atividade convulsiva são muitas vezes tão mínimos que podem não ser reconhecidos. A incapacidade de detectar o estado pode ser desastrosa porque estes pacientes estão hipóxicos e hipercárbicos devido à hipoventilação e com risco de aspiração. O resultado neurocognitivo pode depender de quanto tempo as convulsões duraram.
Pacientes com grave desarranjo metabólico podem recuperar a consciência algumas horas após a ressuscitação. A consciência prejudicada é um fenômeno secundário a um ambiente desfavorável. Novamente, períodos prolongados de hipoglicemia ou acidose podem causar disfunção neuronal ou morte e, o resultado pode depender da duração da exposição entre os sobreviventes.
Morte e seqüelas neurológicas podem surgir de diferentes mecanismos. Em crianças gambianas, seqüelas neurológicas foram associadas com convulsões repetidas e coma profundo e prolongado, enquanto que a morte foi associada com hipoglicemia e acidose sugerindo que a maioria das mortes precoces na malária cerebral pode resultar de um desarranjo metabólico esmagador (65). A correção precoce desses distúrbios pode ganhar tempo para o tratamento definitivo. Estudos recentes da fase II da albumina como fluido ressuscitante apoiaram esta afirmação (66) e levaram ao estudo da Expansão de Fluidos como Terapia de Apoio para crianças muito doentes em vários hospitais africanos.
Patientes com síndrome neurológica primária apresentam convulsões frequentemente sem distúrbios metabólicos graves e têm o pior resultado neurocognitivo. Eles não são severamente anêmicos, e o coma persiste por 24-48 h muito além da resolução das convulsões. A hipertensão intracraniana é comum. O coma pode ser uma consequência primária da sequestração intracraniana de parasitas da malária.
Patogénese de alguma deficiência específica
Sequelas cognitivas.
Num estudo prospectivo, a deficiência cognitiva a longo prazo foi descrita em 25% das crianças (18). Estudos retrospectivos tiveram taxas documentadas de 14-24% (17,67). Os fatores de risco para comprometimento cognitivo incluíram hipoglicemia, convulsões, profundidade e duração do coma e hiporreflexia (18,23,67,68). Apenas um estudo investigou a imunopatogênese do comprometimento cognitivo (29). Neste estudo, os níveis séricos de citocinas e quimiocinas múltiplas não se correlacionaram com o comprometimento 6 mo após a alta, mas os níveis de TNF no LCR se correlacionaram com a memória de trabalho e atenção, sugerindo que níveis elevados de TNF no SNC afetam negativamente o resultado cognitivo a longo prazo. A escassez de literatura sobre fatores de risco para o comprometimento cognitivo destaca a necessidade de estudos adicionais nesta área.
Dificuldades de fala e linguagem.
A malária cerebral é uma das principais causas de distúrbios da linguagem adquirida nos trópicos; 11,8% das crianças sobreviventes têm déficits especialmente em vocabulário, fala receptiva e expressiva, achado de palavras e fonologia. A maioria dos déficits é observada em um subgrupo de crianças, algumas das quais têm deficiências simultâneas de funcionamento, memória ou atenção não-verbal (69). A patogênese é mal compreendida; não está claro se os déficits lingüísticos fazem parte de uma lesão global ou se a malária grave causa lesões em centros lingüísticos específicos. Estudos com imagens funcionais podem ser úteis para delinear a patogênese.
Epilepsia.
Epilepsia se desenvolve em ∼10% das crianças expostas meses a anos após a exposição (16), e a incidência acumulada aumenta com o tempo (70). Embora as convulsões na malária cerebral ocorram no contexto de uma doença febril e muitas tenham características complexas, a epilepsia do lobo temporal é incomum; em vez disso, na maioria das vezes são observadas convulsões tônico-clônicas generalizadas e secundariamente generalizadas (71). A patogênese da epilepsia é mal compreendida, embora possa ser uma conseqüência de lesão hipóxica/isquêmica focal em áreas de zona fronteiriça da circulação cerebral (56,72) ou lesão isquêmica global (48,72).
Conceitos recentes de epileptogênese levantam a hipótese de que, em pacientes expostos a lesão cerebral, múltiplas áreas de redes hiperexcitáveis, cada uma com diferentes probabilidades de convulsões e descargas independentes, podem se desenvolver no cérebro. As crises clínicas podem se desenvolver quando estas descargas se coalescem e envolvem mais do cérebro normal circundante (73). Este conceito tem sido estudado em modelos animais e em pacientes com epilepsia intratável do lobo temporal, nos quais há perda extensa de células neurais, gliose, brotação axonal e formação de novas sinapses no hipocampo. Os neurônios sobreviventes e a glia expressam genes que codificam canais iônicos e receptores – mudanças que se pensa serem responsáveis pelas características fisiológicas alteradas da região lesada (74). Se o conceito for verdadeiro, na malária cerebral, a lesão neural hipóxica/isquêmica em áreas de não perfusão pode ser o mecanismo casual.
Desordens comportamentais e neuropsiquiátricas.
Em crianças, os problemas comportamentais incluem desatenção, impulsividade e hiperatividade, desordens de conduta e desenvolvimento social prejudicado. Comportamentos obsessivos, autolesivos e destrutivos também são observados (17,55) (Richard Idro, observações pessoais). Os sintomas se desenvolvem 1-4 mo após a exposição e a patogênese não é clara. Em adultos, a síndrome neurológica pós-malária (Tabela 1) desenvolve-se após a depuração dos parasitas (75). A patogénese também não é clara. Estudos prospectivos são necessários para descrever claramente esses problemas, examinar a patogênese e iniciar estudos terapêuticos.
Em resumo, a cito-aderência e o seqüestro de hemácias em microvasculatura cerebral iniciam lesão endotelial local e apoptose, inflamação, disfunção BBB, inchaço cerebral e hipertensão intracraniana. A sequestração prejudica a perfusão local e pode causar lesão hipóxica. Os insultos nocivos e os parasitas epilépticos causam convulsões que, por sua vez, podem criar um círculo vicioso de lesão cerebral e mais convulsões. Uma desarranjo metabólico grave pode agravar a lesão. A extensão da lesão cerebral pode depender da causa do coma, grau de obstrução microvascular e resposta inflamatória; duração da exposição, presença de complicações simultâneas, como choque, e disponibilidade e velocidade das intervenções. Para melhorar o resultado, diferentes mecanismos de lesão podem requerer intervenções separadas.