CCR5 Background
CCR5 – C-C receptor quimiocinético motivo C-C 5: O receptor quimiocinético C-C tipo 5 (CCR5) é encontrado na superfície dos glóbulos brancos. A proteína CCR5 faz parte da família de receptores de quimiocina beta de proteínas de membrana integral. É um receptor acoplado à proteína G. Ela funciona como um receptor para quimiocinas CC inflamatórias e, como resultado, transduz um sinal aumentando o nível intracelular de íons de cálcio1,2.
CCR5 & HIV-1: É mais conhecido pelo seu papel como coreceptor do vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV-1). O HIV-1 utiliza receptores de quimiocinas como o CCR5 como coreceptores para entrar nas células imunitárias devido à sua localização na superfície das células hospedeiras, que fornecem ao HIV um método de entrada. A estrutura da glicoproteína do envelope do HIV-1 facilita a entrada viral nas células hospedeiras3-5. A proteína do envelope imita uma quimiocina, dando ao HIV-1 a capacidade de se ligar aos receptores da quimiocina. O conhecimento do mecanismo pelo qual o HIV-1 interage com a CCR5 para causar infecção levou os cientistas a tentar desenvolver intervenções terapêuticas para bloquear a função da CCR5. Esta classe de drogas HIV é conhecida como antagonistas dos receptores do CCR5 e interfere com a interacção entre o envelope do HIV-1 e do CCR5. Estas drogas são experimentais e apenas uma, Maraviroc, foi aprovada pela FDA para uso clínico.
CCR5 Evolução e Conservação: O CCR5 é identificado em 98 espécies diferentes. Compilando as sequências como mostrado abaixo podemos identificar múltiplos locais conservados na proteína.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32): Alguns indivíduos têm uma variante herdada no CCR5 conhecida como Delta 32. Dentro do CCR5 esta é a variante mais comum em todo o mundo. A variante CCR5-D32 tem uma frequência alélica de >10% naqueles de descendência europeia mas está presente em todas as populações com frequências mais baixas. Em geral, cerca de 0,38% dos indivíduos transportam duas cópias de CCR5-D32, conhecidos como indivíduos homozigotos, com aqueles de descendência européia elevada a 0,91%.
CCR5-D32 é uma deleção de 32 pares de bases no DNA que resulta na mudança do código de leitura do RNA para os códons proteicos. Este deslocamento resulta em p.Ser185IlefsTer32. Esta variante começa no aminoácido 185, uma serina (Ser), mudando aquela posição para isoleucina (Ile) seguido por 31 aminoácidos que não são como CCR5 seqüência normal. Após esse trecho, há um códon de parada que termina a proteína. Esta perda de variante funcional resulta em uma proteína que não pode mais ser feita, tendo três dos sete domínios transmembrana removidos. Assim, não há receptor para o HIV-1 para infectar os glóbulos brancos. Descobriu-se que a homozigosidade para a variante Delta 32 resulta em imunidade à infecção pelo HIV-1. A heterozigosidade tem sido associada à resistência à infecção pelo HIV-1 e a uma lenta progressão da doença para a SIDA. A heterozigosidade sempre foi associada a uma melhor resposta viral ao tratamento anti-retroviral. Embora a variante Delta 32 possa ser benéfica para o hospedeiro no caso do HIV e infecções relacionadas, ela pode ser desvantajosa em outras como a encefalite transmitida por carrapatos e o vírus do Nilo Ocidental6,7. Isto porque o CCR5 interage com diferentes classes de patógenos por diferentes mecanismos devido à complexidade da resposta do sistema imunológico à infecção. Pesquisas têm especulado que a variante afeta o processo inflamatório pós-infecção, o que pode ferir os tecidos levando a mais patologia e aumentando a letalidade da infecção, embora atualmente haja muito debate em torno desta hipótese.
Human CRISPR: Em Novembro de 2018, He Jiankui anunciou que tinha editado vários embriões humanos usando CRISPR-Cas9. Os embriões foram criados durante uma experiência clínica na qual a mãe era HIV-1 negativa, mas o pai era HIV-1 positivo. Ele alegou que o objetivo do experimento era alterar o CCR5 usando a tecnologia CRISPR-Cas9 para tornar a prole menos suscetível à infecção pelo HIV-1, imitando a variante Delta 32. Estes embriões resultaram numa gravidez que levou ao nascimento de gémeas, Lulu e Nana. O processo não resultou em mutações idênticas à variante delta 32, e nenhuma das meninas tinha cópias idênticas do gene CCR5.
Ethics: Ele editou o genoma dos bebés e resultou em mutações nas células germinativas que podem ser passadas para qualquer descendência futura da rapariga. Isto significa que quaisquer efeitos negativos da edição podem agora ser passados adiante, propagando mutações não idênticas à variante CCR5-D32 que ocorre naturalmente. Essas variantes podem não ter tido sucesso em tornar o CCR5 não funcional ou podem resultar em efeitos colaterais imprevistos. Já foi demonstrado que os indivíduos com a variante CCR5-D32 são mais susceptíveis a certos tipos de infecções e têm como resultado uma resposta imunológica secundária mais extrema. Lulu e Nana podem ou não ter esses efeitos, e podem ter efeitos colaterais adicionais como resultado da edição.
Ordering 3D Models
5 x 2,8 x 2 polegadas modelo
1 x 0,6 x 0,4 polegadas modelo
1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. O mapeamento epitope do CCR5 revela estados multi-conformacionais e estruturas distintas, mas sobrepostas, envolvidas na função inchemokine e coreceptor. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626.PMID: 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5: insights sobre estrutura, função e regulação. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID: 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Controlo a longo prazo do HIV por transplante de células estaminais Delta32/Delta32 do CCR5. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K,Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. O papel de um alelo CCR5 mutante na transmissão do HIV-1 e na progressão da doença. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID: 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 e CCR5 são co-receptores para a infecção por HIV-1 da microglia. Natureza. 1997 Feb 13;385(6617):645-649. PMID: 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. A deficiência de CCR5 aumenta o risco de infecção sintomática pelo vírus do Nilo Ocidental. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID: PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R,Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. O receptor de quimiocina CCR5 promove o tráfico de leucócitos para o cérebro e a sobrevivência na infecção pelo vírus do Nilo Ocidental. J Exp Med.2005 Oct 17;202(8):1087-1098. PMCID: PMC2213214