Chamisa é um ex-presidente da Assembléia de Jovens do MDC. Ele foi eleito porta-voz do MDC no Congresso do Partido em junho de 2006. Em abril de 2011, no congresso do Partido em Bulawayo, foi eleito secretário organizador do Partido, cargo que antes pertencia a Elias Mudzuri. No Parlamento, foi presidente das comissões de pastas da Defesa e Assuntos Internos, Contas Públicas, Gênero e Juventude, e Transportes e Comunicações. Chamisa é também membro do Governo Local, Obras Públicas & Desenvolvimento Urbano, e do Parlamento Africano das Caraíbas e do Pacífico. Ele é um antigo secretário-geral da União Nacional dos Estudantes do Zimbabué.
Em Março de 2007 foi atacado no Aeroporto Internacional de Harare quando tentava deixar o país para a Bélgica; foi internado num hospital com o crânio partido. Em relação à situação actual no Zimbabué, ele disse: “Não há segurança. Não há protecção. Todos nós estamos em risco”
Em 10 de Fevereiro de 2009, Morgan Tsvangirai designou Chamisa para o cargo de Ministro da Informação, Comunicação e Tecnologia, como parte do governo de unidade nacional. Após tomar posse, ele caiu em uma disputa com Webster Shamu, o Ministro da Informação e Publicidade, sobre qual ministério deveria lidar com as telecomunicações. O Herald informou em 10 de abril de 2009 que o presidente Robert Mugabe havia atribuído a responsabilidade pelas telecomunicações ao Ministério dos Transportes, chefiado por Nicholas Goche. Chamisa e Tsvangirai se opuseram a essa decisão, dizendo que Mugabe não tinha poder para atribuir unilateralmente as telecomunicações a outro ministério nos termos do acordo de compartilhamento de poder.
Chamisa serviu como ministro de gabinete de fevereiro de 2009 a julho de 2013, até o fim do Governo de Unidade Nacional. Também serviu como secretário de organização do Movimento para a Mudança Democrática (MDC-T). Ele perdeu o cargo de secretário-geral do partido no Congresso de 2014 para Douglas Mwonzora. Chamisa foi acusado de impedir que outros jovens e líderes estudantis tivessem acesso mais próximo ao presidente do partido Tsvangirai, uma medida supostamente destinada a proteger a sua posição. Após a expulsão de Tendai Biti e Elton Mangoma, a relação de Chamisa com Morgan Tsvangirai deteriorou-se; aparentemente, ele não era muito apreciado pelos lealistas de Tsvangirai. Em 16 de julho de 2016, Chamisa foi nomeado co-presidente do MDC por Tsvangirai para servir ao lado de Mudzuri e Khupe.
Quando o líder do partido Morgan Tsvangirai começou a lutar contra o câncer de cólon, começaram a surgir lutas pelo poder no partido, principalmente entre os três vice-presidentes Chamisa, Elias Mudzuri e Thokozani Khupe. A 14 de Fevereiro de 2018, foi anunciado que Tsvangirai tinha sucumbido ao cancro do cólon no hospital e no dia seguinte, o conselho nacional do partido nomeou Chamisa presidente interino por um período de 12 meses, cotovelando Mudzuri e Khupe. Como novo Presidente do MDC, ele também assumiu o papel de Líder da Aliança MDC.
Em 30 de julho de 2018, Chamisa perdeu uma eleição disputada para o Mnangagwa da ZANU PF. A eleição tem sido amplamente criticada por falta de credibilidade e por ser injusta. Chamisa contestou os resultados eleitorais no tribunal constitucional do Zimbabué, mas a sua contestação foi rejeitada com custos. Após o fracasso em convencer o Tribunal Constitucional, Chamisa questionou a independência do poder judicial e desde então prometeu aos seus apoiantes uma estratégia para recuperar a vitória eleitoral roubada.
Chamisa alega que o ZANU-PF perdeu as eleições. As suas reivindicações são parcialmente apoiadas pelos observadores da UE e vários outros organismos observadores que relataram que as eleições não foram livres e justas.
Chamisa afirma que o ZANU-PF perdeu as eleições.