Introdução
A doença de Cushing é mais frequentemente causada por um microadenoma (menos de 1cm de tamanho), e a morbidade e mortalidade resultantes estão, portanto, principalmente relacionadas à elevada secreção de hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e a resultante hipersecreção de cortisol. O tratamento de escolha é a cirurgia da hipófise, que nas mãos de cirurgiões experientes atinge remissão em 65-90% dos casos.1 Entretanto, recidivas a longo prazo podem ocorrer em até 25% dos casos.2
Se a cirurgia falhar ou ocorrer recidiva, a segunda opção, além de repetir a cirurgia, é a radioterapia. Embora este tratamento não tenha efeito imediato, atinge a normalização dos níveis de cortisol em 50-60% dos casos, nos três a cinco anos seguintes. Uma desvantagem é a ocorrência frequente de hipopituitarismo, assim como o risco, ainda não claramente estabelecido, de alterações cerebrovasculares e neurocognitivas e a possibilidade de induzir um segundo tumor cerebral.1
Adrenalectomia bilateral também pode ser considerada porque atinge o controle imediato da hipersecreção do cortisol, mas requer terapia de reposição permanente e pode induzir a síndrome de Nelson.
O tratamento médico é necessário para controlar o hipercortisolismo em várias circunstâncias:
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Antes da cirurgia para diminuir as complicações perioperatórias.
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Quando a cirurgia está contra-indicada devido à idade e/ou comorbidade significativa.
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Quando a cirurgia falha ou ocorre recorrência.
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Para controlar o hipercortisolismo enquanto se espera que a radioterapia produza efeito.
Os vários tratamentos medicamentosos disponíveis são classificados em três grupos, dependendo do seu local de acção: medicamentos que actuam sobre a glândula adrenal para inibir a esteroidogénese, medicamentos que actuam directamente sobre o tumor pituitário, e medicamentos que bloqueiam o receptor glucocorticóide.
Esta revisão enfatizará os dados mais recentemente relatados sobre estas modalidades de tratamento, particularmente para drogas com ação direta sobre o tumor, e mencionará apenas brevemente tratamentos mais tradicionais que já foram revisados nesta revista.3
Drogas com ação inibitória na síntese adrenal
A maior experiência de uso tem sido obtida com drogas que inibem a secreção de cortisol. Estes demonstraram ser altamente eficazes no controle de altos níveis de cortisol e suas manifestações clínicas.
Ketoconazol
Ketoconazol é um antifúngico que, em altas doses, diminui a produção de esteróides adrenais através da inibição de diversas enzimas como 11-β-hidroxilase, 17-hidroxilase e 18-hidroxilase. Estudos múltiplos têm mostrado o valor do cetoconazol para o tratamento da doença de Cushing.4-6 Em doses de 200-400mg duas ou três vezes ao dia, a normalização rápida e sustentada dos níveis de cortisol livre de plasma e urina é alcançada em 70% dos casos. Os efeitos colaterais mais comuns incluem desconforto gastrointestinal, prurido e alterações da função hepática. Em 5-10% dos casos, há uma elevação transitória da transaminase que se resolve após a descontinuação do medicamento ou diminuição da dose, ou mesmo apesar da continuação do tratamento. Outra forma de comprometimento hepático é o chamado envolvimento hepático sintomático, que ocorre em 1:15.000 pacientes. Em qualquer caso, o tratamento com cetoconazol requer monitoramento da função hepática. Outros efeitos secundários menos comuns incluem ginecomastia e hipogonadismo, que são reversíveis após a descontinuação ou ajuste do tratamento. O cetoconazol deve ser considerado o tratamento médico de escolha na maioria dos pacientes com doença de Cushing.3,7
Metyrapone
Metyrapone inibe a 11-β-hidroxilase, bloqueando a etapa final da síntese do cortisol. Tem uma ação rápida, de modo que quando tomado em uma dose de 0,5-6g/24h dividida em três doses diárias, a redução significativa do cortisol é alcançada em 2h.8 Sua eficácia no controle da doença varia, variando de 75% quando avaliado a curto prazo e 18% no tratamento a longo prazo. Os efeitos secundários do metirapone incluem tonturas, edema, hipocalemia e náusea, mas o hirsutismo e a acne, causados por níveis elevados de androgénio adrenal, são os efeitos mais significativos. Portanto, a diminuição da eficácia a longo prazo e a necessidade de usar outros medicamentos para controlar o hirsutismo fazem do metrapone uma alternativa de pouco valor para o tratamento a longo prazo. Em contrapartida, mostrou-se útil para o tratamento de curto prazo.3,6,8-10
LCI699
Como a metyrapone, LC1699 é um potente inibidor da 11-β-hidroxilase (CYP11B1), a enzima que catalisa a etapa final da síntese do cortisol.
Dados de um estudo preliminar de 11 pacientes com doença de Cushing e níveis de cortisol livre de urina mais de 1,5 vezes superiores ao limite de referência superior foram relatados recentemente.11 O tratamento foi iniciado com 2mg duas vezes ao dia, e as doses foram gradualmente aumentadas para 5, 10, 20 e 50mg duas vezes ao dia para normalizar os níveis de cortisol urinário. A duração do tratamento foi de 10 semanas.
Dos nove pacientes que completaram o estudo, oito alcançaram níveis normais de cortisol urinário, requerendo uma dose média variando de 5 e 10mg duas vezes ao dia. A droga foi geralmente bem tolerada, e os efeitos colaterais mais comuns foram fadiga (5 pacientes), náusea (4 pacientes), dor de cabeça (3 pacientes) e hipocalemia moderada (4 pacientes).
Mitotano
Ações do mitotano incluem não apenas uma ação adrenocorticolítica inibindo as enzimas P450c11 e P450scc, mas também destruição mitocondrial e necrose das células adrenais. Portanto, é usado principalmente em pacientes com carcinoma adrenal. Na doença de Cushing, a dose inicial é de 0,5g na hora de dormir, com aumentos semanais de 0,5g com as refeições até que uma dose final de 2 ou 3g/dia seja alcançada. O início da acção é lento (de 3 a 5 meses). Os níveis circulantes de mitotano devem ser monitorizados para verificar se a dose terapêutica é atingida sem causar toxicidade. A duração do tratamento varia de 6 a 9 meses. Uma vez que o tempo de início da redução do cortisol não pode ser previsto, o tratamento deve ser combinado com prednisona 5mg. O tratamento com glicocorticóides deve ser continuado durante várias semanas a meses após a interrupção da mitotane. Embora 80% dos pacientes respondam ao tratamento, a recidiva a longo prazo após a descontinuação do medicamento ocorre em até 60%. Devido a isso, e devido à possibilidade de desenvolver a síndrome de Nelson, o mitotano deve ser usado na síndrome de Cushing para pacientes que já foram ou estão sendo tratados com radioterapia hipofisária. Efeitos colaterais, principalmente gastrointestinais e neurológicos, são comuns. Isto, combinado com o complexo tratamento medicamentoso necessário, impõe sérias limitações ao uso do mitotane.3,9,10
Etomidato
Etomidato é um derivado imidazol utilizado como anestésico de ação curta por via intravenosa. É um potente inibidor de 11-β-hidroxilase que tem sido usado em alguns casos graves para alcançar uma rápida redução nos níveis de cortisol plasmático.3,10,12
Tratamentos combinados
O uso combinado de cetoconazol e metirapone é uma prática padrão quando a normalização do cortisol plasmático não tem sido alcançada apenas com nenhuma das drogas. Por outro lado, os efeitos aditivos ou sinérgicos da combinação permitem que os mesmos resultados sejam alcançados com doses mais baixas, minimizando assim os potenciais efeitos colaterais.
Os resultados da combinação de mitotano, metyrapone e cetoconazol em pacientes com síndrome de Cushing dependente de ACTH avançado (quatro com doença de Cushing e sete ectópicos) foram relatados recentemente.13 Uma melhora clínica significativa, com redução rápida do cortisol urinário livre, foi observada às 24-48h de início do tratamento, e este efeito foi mantido durante o acompanhamento. Em sete pacientes o cetoconazol e o metrapone foram descontinuados aos 3,5 meses, e os níveis de cortisol urinário livre continuaram a ser controlados somente no mitotane. A cirurgia foi realizada em cinco pacientes, que obtiveram remissão pós-operatória. Quatro dos pacientes recuperaram função adrenal após a descontinuação da mitotane. Os efeitos colaterais mais comuns incluíram efeitos gastrointestinais, hipocalemia e aumentos significativos dos níveis de colesterol LDL e GGT. A toxicidade hepática levou à descontinuidade do cetoconazol em um paciente. Assim, quando o tratamento etiológico imediato não é possível na síndrome de Cushing dependente do ACTH devido à gravidade da doença, o tratamento combinado com mitotane, metyrapone e cetoconazol pode ser uma alternativa eficaz à adrenalectomia bilateral.
Drogas com ação central na secreção do ACTH
Nos últimos anos, as pesquisas sobre o tratamento médico da doença de Cushing têm se concentrado principalmente na busca de drogas com ação direta na secreção do ACTH.
Analógicos somatostatosin. Pasireotide
Os adenomas pituitários secretores de ACTH expressam receptores somatostatosin, principalmente os receptores subtipo 5, mas também os receptores subtipo 1 e 2.14,15 A ativação do subtipo 5 inibe a secreção de ACTH.
Os analógicos somatostatosin, octreotídeo e lanreotide atualmente disponíveis, mostram uma alta afinidade para o subtipo sst2 e uma afinidade marginal para o subtipo 5. Isto explica, pelo menos parcialmente, a sua falta de eficácia no tratamento da doença de Cushing.
Pasireótido é um novo somatostato investigativo análogo com ação multi-receptor, mostrando uma alta afinidade para os subtipos sst1, 2, e 5. Em comparação com o octreotídeo, o pasireotídeo tem afinidades in vitro 40, 30 e 5 vezes maiores para os receptores sst5, 1 e 3, respectivamente, e uma afinidade duas vezes maior para o sst2.16 Devido a essas diferenças de afinidade, pode-se esperar que o pasireotídeo tenha um efeito inibitório maior da secreção hormonal em comparação com o octreotídeo em células que expressam os subtipos receptores da somatostatina que não o sst2.
Estudos pré-clínicos in vitro com análogos de somatostatina
Em culturas de células corticotrofas de ratos, o tratamento com somatostatina nativa é incapaz de diminuir a secreção de ACTH. Entretanto, a secreção reduzida ocorre quando a cultura é realizada em um meio livre de glicocorticóides. Assim, a presença de glicocorticóides parece diminuir o efeito inibitório da somatostatina sobre a secreção de ACTH através da desregulação dos sítios de ligação da somatostatina.17
Estudos in vitro sobre adenomas hipofisários secretores de ACTH e sobre uma linha celular de tumor de corticotrofio murino (atT-20) mostram que o pasireotide inibe a liberação de ACTH basal e estimulado por CRH e que este efeito não é afetado pelo pré-tratamento com dexametasona. Em contraste, o efeito inibitório do octreotídeo, além de ser menor, foi quase completamente bloqueado quando o tratamento prévio foi administrado com dexametasona.18 Tudo o que foi dito sugere que a sst2 pode ser desregulada pelos glicocorticoides, incluindo o hipercortisolismo endógeno, e que a sst5 é mais resistente à desregulação induzida pelos glicocorticoides.
Assim, a maior eficácia na liberação do ACTH dos agonistas da sst5 em comparação aos agonistas preferenciais da sst2 poderia depender da redução da expressão da sst2 induzida pelos glicocorticoides. Isto também sugere que a inibição da liberação de ACTH e, portanto, do cortisol através da sst5 pode restaurar a expressão da sst2, o que resultaria no pasireotide ter um efeito maior.19
Estudos em adenomas pituitários humanos secretores de ACTH sugerem que o pasireotideo tem efeito não só na secreção, mas também na proliferação, embora em alguns adenomas, como na acromegalia, estes efeitos possam ser dissociados.20
Estudos de eficácia clínica
Estudos clínicos realizados com octreotídeo e lanreotide mostraram sua falta de eficácia. No entanto, alguns estudos descobriram que o octreotídeo pode diminuir a secreção de ACTH na síndrome de Nelson. Isto pode ser explicado pela falta de desregulação da sst2 induzida pelos glicocorticóides.10
Os resultados de um estudo multicêntrico de fase 3 com pasireotide foi relatado recentemente.21 Foram selecionados para o estudo pacientes com doença de Cushing com níveis de cortisol urinário livre pelo menos 1,5 vezes maior que o limite normal superior, que não tinham sido submetidos à radioterapia durante os 10 anos anteriores e que não apresentavam alterações campimétricas devido à compressão quiasmática, colelitíase sintomática ou valores de hemoglobina glicosilada superiores a 8%. Um total de 162 pacientes foram randomizados. Destes, 82 pacientes foram designados para receber 600μg, e 80 para receber 900μg duas vezes ao dia pela via subcutânea. No terceiro mês, os pacientes que apresentavam níveis de cortisol urinário livre não excedendo o dobro do limite normal superior e que não excederam seu valor basal continuaram na mesma dose, enquanto a dosagem de todos os outros pacientes foi adicionalmente aumentada em 300μg duas vezes ao dia. Este tratamento foi continuado até ao mês 6. Do mês 6 ao mês 12 houve uma fase aberta onde a dosagem poderia ser aumentada até 1200μg duas vezes ao dia se os níveis de cortisol urinário livre estivessem acima do limite de referência superior.
Níveis de cortisol urinário livre normalizados em aproximadamente 20% dos pacientes (12 dos 82 pacientes designados ao grupo 600μg e 21 dos 80 pacientes designados ao grupo 900μg). A normalização foi alcançada com maior freqüência em pacientes com níveis basais não superiores a cinco vezes o limite normal superior. A redução média do cortisol urinário livre foi de aproximadamente 50% no mês 2, e permaneceu estável em ambos os grupos. Além disso, foram alcançadas diminuições gerais nos níveis séricos e salivares de cortisol e nos níveis de ACTH. Os efeitos clínicos incluíram redução de peso e pressão arterial22 e melhoria nos testes de qualidade de vida.23
Segurança e tolerabilidade
Neste estudo, as taxas de efeitos colaterais gastrointestinais (diarréia 58%, náusea 52%, dor abdominal 24%) e colelitíase (30%) foram semelhantes àquelas observadas com outros análogos de somatostatina.
Porém, foi encontrada maior freqüência de ocorrência ou piora da hiperglicemia, apesar da redução da secreção de cortisol. Em estudos realizados em voluntários saudáveis, o pasireotide diminuiu a secreção de insulina e incrementos (GLP-1 e GIP), enquanto a sensibilidade à insulina aparentemente não foi afetada.24 Em um estudo de fase 2 na doença de Cushing, foi encontrada hiperglicemia em 36% dos pacientes. A supressão da secreção de insulina foi demonstrada, mas não teve efeito significativo na secreção de glucagon.25
No estudo da fase 3 acima mencionado, os níveis de glicose no sangue e de hemoglobina glicosilada aumentaram logo após o início do tratamento e permaneceram mais ou menos estáveis durante o restante do estudo. A hemoglobina basal média foi de 5,8% e aumentou para 7,2% e 7,4% nos grupos tratados com 600 e 900μg, respectivamente. Entre os pacientes que não apresentavam diabetes mellitus antes do início do estudo, 48% tinham valores de hemoglobina glicosilada de 6,5% ou mais no final do estudo. Dos 129 pacientes que não receberam tratamento antidiabético antes da entrada no estudo, 53 (41%) necessitaram do início de pelo menos um medicamento antidiabético durante o estudo, e 21 dos 33 pacientes (64%) que estavam recebendo medicação antidiabética antes do início do estudo necessitaram de tratamento adicional. Nenhuma descompensação ocorreu como cetoacidose ou estado hiperosmolar.
Uma extensão de 24 meses deste estudo não encontrou recentemente nenhum agravamento ou aumento na proporção de pacientes com hiperglicemia.26
Um achado interessante deste estudo foi que tanto a resposta ao tratamento quanto a hiperglicemia ocorreram algumas semanas após o início do estudo e permaneceram estáveis ao longo do tempo. Consequentemente, a decisão sobre se o estudo deve ou não ser continuado ou se outros medicamentos devem ser adicionados poderia ser tomada algumas semanas após o início do estudo com base na eficácia ou efeitos adversos.
Dopaministas agonistas. Cabergoline
Dopamina é uma catecolamina com várias propriedades fisiológicas, em particular neurotransmissão e controle de secreção hormonal. Os receptores de dopamina (DRs) pertencem à família dos receptores de membrana acoplada à proteína G. Existem cinco subtipos (D1-D5) de DRs, divididos em grupos tipo D1 (D1, D5) e tipo D2 (D2-D4). Os receptores D1 têm um efeito estimulante, enquanto os receptores D2 estão geralmente associados a uma ação inibitória.27
DRs são distribuídos em muitos tecidos. Não há dados conclusivos mostrando que a secreção de ACTH é regulada diretamente pelos receptores dopaminérgicos em células normais de corticotrofia humana.28 No entanto, sabe-se que o lobo pituitário intermediário de ratos está sob controle inibitório por neurônios dopaminérgicos hipotalâmicos. Em humanos, o lobo intermediário é uma estrutura rudimentar, mas parece ter algumas funções biológicas.29 Adenomas de corticotrofe originados aqui podem ter uma resposta maior a drogas dopaminérgicas.28
DR2 receptores foram encontrados em até 80% dos adenomas de corticotrofia da hipófise humana, e sua presença mostra uma boa correlação com a secreção de ACTH. Adenomas in vitro de corticotrofia com alta expressão de DR2, taxas de inibição aguda da liberação de ACTH de 43% e 60% foram observados com bromocriptina e cabergolina, respectivamente. Em contraste, adenomas sem expressão de DR2 não responderam aos agonistas dopaministas.30
Estudos de eficácia clínica
Estudos iniciais com agonistas dopaministas na doença de Cushing foram conduzidos com bromocriptina. A diminuição da secreção de ACTH foi observada em quase 50% dos pacientes, mas apenas uma minoria teve uma resposta sustentada.10
A cabergolina deveria alcançar melhores resultados devido à sua maior capacidade de ligação aos receptores D2 e sua meia-vida mais longa.
Um estudo de curto prazo (três meses) em 20 pacientes com doença de Cushing que foram tratados com uma dose semanal de 3mg mostrou uma diminuição significativa nos níveis de cortisol livre de urina em 60% dos pacientes, dos quais 40% alcançaram normalização.30 Uma extensão deste estudo31 mostrou que a cabergolina, administrada por 24 meses na dose de 1 a 7mg semanais, manteve o controle da secreção de cortisol em 40% dos casos. Melhorias na pressão arterial e na tolerância à glicose também foram alcançadas na maioria dos pacientes.
Séries adicionais com amostras menores de pacientes têm sido relatadas. Em um deles, incluindo 12 pacientes tratados por seis meses com uma dose de 2-3mg semanais, a normalização dos níveis de cortisol urinário livre foi alcançada em três pacientes.32 Em outra série na qual oito pacientes foram administrados doses de 0,75-3mg semanais por 20-28 semanas, os níveis de cortisol urinário livre normalizaram em 38% dos pacientes e diminuíram em mais 38%.27
Segurança e tolerabilidade
Cabergolina é um medicamento que tem sido usado por anos para outras indicações e, portanto, há ampla informação disponível sobre sua tolerabilidade. A questão mais controversa é o seu efeito a longo prazo nas válvulas cardíacas, particularmente quando usadas em doses mais elevadas, como na doença de Parkinson. O fato de doses mais altas do que as utilizadas no prolactinoma serem geralmente necessárias na doença de Cushing levanta alguma incerteza sobre os potenciais efeitos colaterais cardíacos a longo prazo.10
Não foram observados efeitos colaterais graves nas séries maiores acima mencionadas.31 Apenas dois casos de hipertensão arterial associados a astenia grave que exigiram interrupção do tratamento aos 12 e 18 meses foram relatados. A astenia transitória e a instabilidade que não exigiram a descontinuação do tratamento também foram relatadas.
Combinações com análogos de somatostatina e agonistas de dopamina
Por causa da presença de receptores de DR e sst em adenomas de corticotrofio humano, o tratamento combinado com agonistas de dopamina e análogos de somatostatina como a cabergolina e o pasireotideo parece lógico, e drogas quiméricas como a dopastatina (BIM-23A760) podem possivelmente ser usadas no futuro.
Feelders et al.33 conduziram um estudo de 80 dias onde o pasireotide foi inicialmente administrado como monoterapia e a cabergolina e a dosagem baixa de cetoconazol foram adicionadas sequencialmente às 4 e 8 semanas respectivamente, já que a normalização dos níveis de cortisol urinário foi alcançada. Esta abordagem conseguiu a normalização em 90% dos pacientes. A monoterapia com pasireotide normalizou o cortisol urinário livre em 5 de 17 pacientes (29%). A adição de cabergolina resultou em normalização em outros quatro pacientes (24%), e todos os outros pacientes, exceto um, experimentaram uma redução média de 48% nos níveis de cortisol urinário. A adição de cetoconazol resultou na normalização do cortisol urinário em seis pacientes adicionais (35%).
Em outro estudo, a adição de cetoconazol à cabergolina também aumentou a proporção de pacientes que alcançaram a normalização do cortisol urinário.32
Assim, uma combinação de medicamentos com efeitos aditivos ou potenciadores parece ser uma abordagem razoável para alcançar uma maior eficácia e possibilitar uma diminuição na dosagem e efeitos adversos.
Ácido retinóico
Ácido retinóico tem sido usado para tratar vários tipos de câncer. Os seus efeitos antiproliferativos e inibidores do ACTH têm sido demonstrados tanto in vitro como em animais experimentais. A eficácia do ácido retinóico na doença de Cushing precisa ser confirmada em ensaios clínicos.34
Agonistas receptores PPAR-γ
A identificação de receptores nucleares PPAR-γ em tumores hipofisários secretores de ACTH tanto em ratos quanto em humanos e a observação de que o tratamento com rosiglitazona, um agonista PPAR-γ, teve um efeito antiproliferativo e um efeito sobre a secreção de ACTH nesses tumores sugeriu os benefícios do uso de glitazonas na doença de Cushing.35
Alguns estudos clínicos com pequeno número de pacientes fornecendo resultados conflitantes têm sido relatados. Dois desses estudos com rosiglitazona na doença de Cushing mostraram redução de cortisol e ACTH em uma proporção de pacientes. Em um estudo, o uso de rosiglitazona 8-16mg/dia em 14 pacientes obteve redução de cortisol e ACTH e normalização do cortisol urinário livre em seis pacientes após 30-60 dias de tratamento, mas nenhuma resposta foi observada em nenhum dos outros pacientes.36 Em outro estudo, onde 10 pacientes receberam doses variando de 4 a 16mg por períodos que variaram de 1 a 8 meses, as respostas foram observadas em quatro pacientes, mas a normalização foi obtida em apenas um paciente.37 Em contraste, não houve melhora no cortisol e ACTH em um estudo com rosiglitazona onde cinco pacientes receberam 45mg por 30 dias.38
Antagonistas do receptor glicocorticóideMifepristone (RU-486)
Mifepristone é o único antagonista do receptor glicocorticóide disponível. Atinge uma rápida melhora nos sinais e sintomas de hipercortisolismo. A principal desvantagem da mifepristona é que aumenta o ACTH e o cortisol ao reduzir o feedback negativo, pelo que estes parâmetros não são úteis para avaliar a sua eficácia. Além disso, promove a ocorrência de hipocalemia porque não bloqueia a atividade mineralocorticoide.
Existem alguns relatos do uso da mifepristona na doença de Cushing após o fracasso de outros tratamentos.39-41 É indicado principalmente quando há falta de eficácia ou intolerância a outros tratamentos, particularmente em pacientes com sintomas psiquiátricos secundários ao hipercortisolismo.42
Foram relatados recentemente os resultados de um estudo multicêntrico nos Estados Unidos usando mifepristone por 24 semanas após o fracasso de outras modalidades de tratamento em 50 pacientes com síndrome de Cushing (43 adenomas hipofisários secretores de ACTH). Pacientes com diabetes mellitus/glicose tipo 2 (29) ou hipertensão arterial (21) foram incluídos no estudo. Foram observadas melhorias na glicemia basal e na hemoglobina glicosilada (redução média de 7,4 para 6,3). No grupo com pressão arterial alta, a redução da pressão arterial diastólica foi observada em 38% dos pacientes. Foi observada uma redução global de peso significativa e 87% dos pacientes experimentaram uma melhoria clínica global. Os efeitos adversos mais comuns foram fadiga, náusea, dor de cabeça, hipocalemia, dor articular, vômitos, edema e espessamento endometrial em mulheres.43
Conclusão
Por causa da alta morbidade e mortalidade causada pelo hipercortisolismo, drogas eficazes para controlar a doença quando a cirurgia não é curativa devem estar disponíveis. As drogas atualmente disponíveis com ação sobre a esteroidogênese adrenal são altamente úteis, mas a perda da eficácia ou efeitos colaterais muitas vezes causam problemas em relação ao seu uso a longo prazo. Novos fármacos de acção central actualmente em teste podem possivelmente permitir uma melhor utilização a longo prazo, mas mesmo assim parecem ser menos do que ideais. Uma maior compreensão das características biológicas e moleculares destes tumores, e a caracterização de cada tumor individual, deve permitir o desenvolvimento de drogas mais seletivas no futuro.
Conflitos de interesse
Os autores afirmam que eles não têm conflitos de interesse.