OMIM Entrada – # 203800 – SÍNDROME ALSTROM; ALMS

TEXTO

Um sinal de número (#) é usado com esta entrada devido a evidências de que a síndrome de Alstrom (ALMS) é causada por mutação homozigotos ou heterozigotos compostos no gene ALMS1 (606844) no cromossoma 2p13.

A síndrome de Alstrom é um distúrbio autossômico recessivo caracterizado por distrofia progressiva da haste cônica levando à cegueira, perda auditiva neurossensorial, obesidade infantil associada à hiperinsulinemia, e diabetes mellitus tipo 2. A cardiomiopatia dilatada ocorre em aproximadamente 70% dos pacientes durante a infância ou adolescência. Insuficiência renal, disfunção pulmonar, hepática e urológica são freqüentemente observadas e a fibrose sistêmica se desenvolve com a idade (resumo de Collin et al., 2002; Marshall et al., 2007).

Apesar desta desordem apresentar muitas semelhanças (retinite pigmentosa, surdez, obesidade e diabetes mellitus) com a síndrome de Bardet-Biedl (209900), não há defeito mental, polidactilia ou hipogonadismo (Alstrom et al., 1959). A lesão da retina causa nistagmo e perda precoce da visão central, em contraste com a perda da visão periférica primeiro, como em outras retinopatias pigmentares.

Weinstein et al. (1969) descreveram a condição de 2 irmãos com uma desordem que eles sugeriram “semelhante à descrita por Alstrom e seus colegas de trabalho”. Apesar da presença de pequenos testículos e níveis elevados de gonadotropina urinária, as características sexuais secundárias eram normais. Os achados associados foram cegueira, surdez, obesidade e várias anormalidades metabólicas, incluindo hiperuricemia e triglicérides séricos elevados e prébeta-lipoproteína. Warren et al. (1987) deram seguimento aos irmãos relatados por Weinstein et al. (1969). Ambos desenvolveram manifestações de cardiomiopatia dilatada com aproximadamente a mesma idade, 36 e 37 anos. A fibrose miocárdica foi demonstrada na autópsia e na biópsia miocárdica; não foi encontrado o suficiente na forma de doença arterial coronariana para explicar a doença cardíaca.

Charles et al. (1990) descreveram a síndrome de Alstrom na descendência de um casal relacionado como primos em primeiro grau, uma vez removidos.

Connolly et al. (1991) descreveram uma menina de 11 anos de uma comunidade menonita isolada na Colúmbia Britânica que, além de ter retinopatia pigmentar, surdez neurossensorial, obesidade, diabetes mellitus tipo II, hiperlipidemia e acantose nigricans, desenvolveu hepatite crônica ativa aos 8 anos de idade. Esta doença é invulgarmente frequente entre os acadianos franceses, tanto os que vivem no Condado de Yarmouth, Nova Escócia, como na Louisiana, onde a síndrome pode ter sido confundida com a síndrome de Bardet-Biedl. Veja mais tarde para uma descrição de casos de Acadianos (Marshall et al., 1997).

Alter e Moshang (1993) descreveram um menino de 11,5 anos e sua irmã de 9 anos e 10 meses de idade com doença de Alstrom. Ambos tinham deficiência de hormônio de crescimento como indicado pela resposta deficiente a testes provocativos, bem como por baixas concentrações em amostras freqüentes de soro de hormônio de crescimento durante a noite. Entretanto, os pacientes apresentavam idade óssea avançada, crescimento normal precoce e concentrações normais de IGF1. Os testes de tolerância à glicose demonstraram elevações acentuadas de insulina e intolerância à glicose, consistentes com a resistência à insulina. Além da degeneração pigmentar precoce da retina e da perda auditiva neurosensorial e obesidade, o menino apresentava acantose nigricans. Ambos eram de inteligência normal.

Cohen e Kisch (1994) descreveram 2 irmãs e um irmão com uma possível forma variante da síndrome de Alstrom. Os 3 irmãos examinados por Cohen e Kisch (1994) e um quarto irmão que não estava disponível para estudo apresentaram as características incorporadas na descrição original da síndrome (degeneração da retina, diabetes mellitus e surdez neural), mas todos tiveram início muito mais tarde do que nos pacientes relatados anteriormente e todos eram férteis, produzindo descendência normal, em contraste com a afirmação de Millay et al. (1986) que, ao rever 15 casos de síndrome de Alstrom, afirmaram que “nenhum paciente com a doença de Alstrom, masculino ou feminino, jamais foi conhecido por se reproduzir”. Em casos estudados de perto, o diagnóstico de diabetes foi precedido ou coincidiu com queixas neuropáticas, possivelmente relacionando a surdez do nervo com uma vulnerabilidade comum do sistema nervoso dentro desta síndrome. A resistência insulínica foi sugerida por níveis elevados de insulina em jejum. O homem afetado tornou-se hipergonadal em uma idade posterior, consistente com o início tardio dos componentes da síndrome.

Aynaci et al. (1995) descreveram diabetes insípido em associação com a síndrome de Alstrom em um paciente masculino de 16 anos de idade. Um irmão que provavelmente foi afetado morreu aos 3 anos de idade. As características da síndrome de Alstrom incluíam cegueira desde uma idade precoce, com atrofia da retina, obesidade profunda e diabetes mellitus.

Awazu et al. (1997) descreveram disfunção hepática em um irmão e irmã com síndrome de Alstrom. O irmão desenvolveu elevação das enzimas hepáticas aos 29 anos de idade. A biopsia hepática mostrou fígado gorduroso, infiltração linfocítica e necrose hepática fragmentada. A irmã tinha níveis elevados de gama-glutamiltransferase (137181) a partir dos 10 anos de idade. Ela desenvolveu ascite, varizes esofágicas e esplenomegalia na casa dos vinte anos. Ela morreu aos 26 anos de idade e a autópsia confirmou a presença de cirrose. Awazu et al. (1997) encontraram relatos de 2 pacientes japoneses com síndrome de Alstrom que apresentavam cirrose hepática. O envolvimento do fígado na síndrome de Alstrom parece ter sido descrito pela primeira vez por Connolly et al. (1991).

Russell-Eggitt et al. (1998) afirmaram que 37 casos de síndrome de Alstrom haviam sido relatados na literatura mundial desde 1959. Reviram as características clínicas de 22 casos, a maior série da época, e os compararam com os da síndrome de Bardet-Biedl (209900). Os 22 pacientes tinham sido internados no Great Ormond Street Hospital for Children em Londres durante os 10 anos anteriores. Notavelmente, 18 dos 22 casos apresentavam cardiomiopatia infantil. Russell-Eggitt et al. (1998) salientaram que em sua instituição havia um viés de aferição para pacientes mais jovens e especialmente aqueles com patologia como a cardiomiopatia. A síndrome de Alstrom na infância é difícil de reconhecer sem o desenvolvimento da cardiomiopatia infantil. De facto, a doença não é muitas vezes reconhecida até que a diabetes mellitus se desenvolva na segunda ou terceira década. Existe uma distrofia grave da retina infantil. A ERG está ausente ou atenuada com uma haste melhor preservada do que a função de cone. A distrofia da retina é progressiva, com a acuidade visual do paciente de 6/60 ou menos aos 10 anos de idade e sem percepção de luz aos 20 anos de idade. O diagnóstico da síndrome de Alstrom deve ser considerado na distrofia de cone e retina infantil, particularmente se o peso estiver acima do percentil 90 (como foi em 16 de 18 casos) ou se houver cardiomiopatia infantil.

Quiros-Tejeira et al. (2001) relataram um paciente com síndrome de Alstrom com evidência de doença hepática extensa diagnosticada aos 5 anos de idade, que posteriormente desenvolveu insuficiência hepática aguda e morreu aos 8 anos de idade. Eles levantaram a possibilidade de um defeito mitocondrial nesta doença.

Ozgul et al. (2007) relataram 3 irmãs turcas com síndrome de Alstrom que haviam sido seguidas clinicamente por 20 anos. Todas tinham degeneração precoce da retina sem percepção de luz, cataratas, obesidade truncal, hiperlipidemia, alopecia e hiperostose frontalis interna. Outras características incluíram cortisol sérico ligeiramente aumentado, insuficiência renal, oligomenorréia, infecções pulmonares recorrentes, resistência insulínica e hepatomegalia. Todas tinham anomalias urológicas, incluindo o estreitamento das junções ureteropélvicas e deformidades do sistema calicefálico. A biopsia renal em 1 paciente mostrou glomerulopatia proliferativa mesangiana com arteriosclerose hialina e fibrose intersticial leve. Dois desenvolveram perda auditiva neurossensorial. A idade no início da diabetes, cegueira e insuficiência renal diferiram entre as meninas, sugerindo a influência de outros genes ou fatores ambientais. Características incomuns incluem pes planus, gengivite, esmalte castanho-amarelado claro nos dentes anteriores, bócio multinodular e as anomalias renais estruturais.

Dos dados de pedigree de Alstrom et al. (1959), herança autossômica recessiva parecia provável. Goldstein e Fialkow (1973) concluíram que a herança autossômica recessiva é indiscutível. Eles descreveram 3 irmãs afetadas e apontaram que uma nefropatia crônica lentamente progressiva e acantose nigricans são características. O diabetes melito nesta condição é o resultado da resistência à ação da insulina. Suspeita-se da falta de resposta dos órgãos à acção de outras hormonas polipeptídicas, incluindo a vasopressina e as gonadotropinas.

Rudiger et al. (1985) demonstraram que na síndrome de Alstrom os fibroblastos cultivados têm ligação insulino-receptora normal e estimulação insulatória normal tanto da absorção de glicose, um efeito precoce, como da síntese de RNA, um efeito tardio.

Lee et al. (2009) descreveram um menino taiwanês de 18 meses de idade com síndrome de Alstrom, no qual identificaram uma deleção de 19-bp no exon 16 do gene ALMS1 que havia sido previamente encontrada em outra família taiwanesa com síndrome de Alstrom (Marshall et al., 2007). O menino, que era obeso, mas tinha níveis normais de insulina e glicose aos 9 meses de idade, começou com a restrição calórica; nos 9 meses seguintes, seu índice de massa corporal diminuiu de 25,0 para 20,7 e aos 18 meses de idade seus níveis de insulina e glicose permaneceram normais. Lee et al. (2009) sugeriram que a hiperinsulinemia é um evento secundário na síndrome de Alstrom que pode ser prevenido com tratamento precoce. (2009) sugeriram que a hiperinsulinemia é um evento secundário na síndrome de Alstrom que pode ser prevenido com tratamento precoce.

Como resultado de um estudo de ligação em um grande parente acadiano francês com a síndrome de Alstrom e devido à evidência do efeito fundador, Collin et al. (1997) foram capazes de usar o mapeamento da homozigosidade para identificar o locus da doença. Em uma tela de genoma, a partilha de haplótipo para uma região no cromossomo 2 foi observada em todos os indivíduos afetados. A análise de ligação em dois pontos resultou em uma pontuação máxima de 3,84 na teta = 0,00 para o marcador D2S292. Ao testar marcadores adicionais, o gene da doença foi localizado para uma região de 14,9 cM em 2p14-p13 (ver Figura 3 de Collin et al., 1997). Em uma família norte-africana na Argélia, Macari et al. (1998) refinaram a localização do locus da síndrome de Alstrom para 2p13-p12, reduzindo o intervalo genético para 6,1 cM. Collin et al. (1999) confirmaram o mapeamento para 2p13, realizando um estudo de ligação em mais 12 famílias. Um escore máximo de 2 pontos de lod lod no 7,13 (theta = 0.00) para o marcador D2S2110 e uma pontuação máxima acumulada de 9,16 para o marcador D2S2110. Eventos de recombinação meiótica localizaram a região crítica contendo o locus ALMS1 para um intervalo de 6,1-cM ladeado pelos marcadores D2S327 e D2S286.

Em membros afetados de 6 famílias não relacionadas com a síndrome de Alstrom, Collin et al. (2002) identificaram mutações homozigotos ou heterozigotos compostos no gene ALMS1 (ver, por exemplo, 606844.0001-606844.0003). Os autores sugeriram que o gene ALMS1 provavelmente interage com modificadores genéticos, como subconjuntos de indivíduos afetados presentes com características adicionais, como cardiomiopatia dilatada (Michaud et al., 1996), disfunção hepática (Connolly et al., 1991), hipotireoidismo (Charles et al., 1990), hipogonadismo masculino, baixa estatura e atraso leve a moderado no desenvolvimento, e com complicações secundárias normalmente associadas ao diabetes tipo II, como hiperlipidemia e aterosclerose.

Em 3 irmãs turcas com síndrome de Alstrom, Ozgul et al. (2007) identificaram uma mutação homozigota no gene ALMS1 (606844.0007).

Em 2 primos com síndrome de Alstrom de um pedigree turco consanguíneo, Taskesen et al. (2012) identificaram homozigotos para inserção de um novo Alu retrotransposon no exon 16 do gene ALMS1 (606844.0008). O probando masculino severamente afetado era totalmente cego e apresentava perda auditiva neurossensorial bilateral, obesidade truncal, baixa estatura, hipertensão leve, hipogonadismo, resistência à insulina, hiperinsulinemia, diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, hipotireoidismo subclínico, hipertrofia ventricular esquerda, hepatoesplenomegalia e insuficiência renal; morreu aos 14 anos de idade de falência de múltiplos órgãos após um episódio de gastroenterite aguda. Ele tinha 4 irmãos mais velhos que morreram de causas desconhecidas no primeiro ano de vida. Sua prima de 6 anos de idade desenvolveu perda de visão e obesidade na primeira infância e teve hipertrigliceridemia, mas de outra forma hepática, pulmonar, cardíaca, função renal normal e audição normal. Ela tinha um irmão mais velho que tinha morrido aos 6 meses de idade de causas desconhecidas. O alelo ALMS1(Alu) foi detectado em 2 (6,9%) de 29 indivíduos não afetados da mesma aldeia turca do pedigree afetado, mas não foi encontrado em 50 controles turcos não relacionados. Nenhuma característica clínica consistente com a síndrome de Alstrom havia sido relatada em gerações anteriores do pedigree, e nenhum outro indivíduo afetado foi identificado na aldeia.

Estudos de exclusão

Collin et al. (1999) excluíram o gene do fator de crescimento transformador alfa (190170) como um candidato à síndrome de Alstrom.

Collin et al. (2005) geraram um modelo de rato da síndrome de Alstrom usando uma linha de células do gene Alms1 ES presa ao gene. Os ratos Alms1 -/- desenvolveram características semelhantes aos pacientes humanos com ALMS, incluindo obesidade, hipogonadismo, hiperinsulinemia, disfunção da retina e perda auditiva tardia. A resistência à insulina e o aumento do peso corporal foram aparentes às 8 a 12 semanas de idade, com a hiperglicemia se manifestando às 16 semanas de idade. Ratos1 -/- apresentaram respostas anormais do tronco encefálico após 8 meses de idade. A resposta de onda b do ERG em cone diminuída foi observada precocemente, seguida pela degeneração das células fotoreceptoras. A microscopia eletrônica revelou acúmulo de vesículas intracelulares nos segmentos internos dos fotorreceptores, enquanto que a análise imunohistoquímica mostrou localização incorreta da rodopsina (RHO; 180380) para a camada nuclear externa. Collin et al. (2005) sugeriram que a ALMS1 pode desempenhar um papel no tráfico intracelular.