TEXTO
Descrição
A activação de linfócitos T, tanto in vivo como in vitro, induz a expressão do CD69. Esta molécula, que parece ser a primeira glicoproteína de superfície celular induzível adquirida durante a activação linfóide, está envolvida na proliferação linfocitária e funciona como receptor de transmissão de sinal nos linfócitos, células assassinas naturais (NK) e plaquetas (Cambiaggi et al., 1992).
Clonagem e Expressão
Lopez-Cabrera et al. (1993) identificaram um cDNA para CD69 com um quadro de leitura aberta prevendo uma proteína de 199-aminoácidos de topologia de membrana tipo II. O clone CD69 hibridizado para uma espécie de 1,7-kb mRNA que foi rapidamente induzido e degradado após estimulação linfocitária, consistente com a presença de sinais rápidos de degradação na região não traduzida de 3-prime. A pesquisa da homologia da seqüência proteica demonstrou que o CD69 é membro da mesma superfamília de receptores transmembrana tipo II que a lectina natural de células assassinas (NKG2; 161555), que também mapeia para o cromossomo 12.
Função Genética
Shiow et al. (2006) demonstraram que o tratamento com o interferão alfa/beta (IFN-alfa/beta; 147660, 147640) induz o ácido policlorídrico polinosina inibiu a saída de linfócitos de órgãos linfóides por um mecanismo que era parcialmente linfocitário-intrínseco. A lectina CD69 tipo C transmembrana foi rapidamente induzida e as células CD69-nulas foram mal retidas nos tecidos linfóides após tratamento com ácido policiodilíco polinosina ou infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica. A saída de linfócitos requer receptor-1 de esfingosina 1-fosfato (S1P1; 601974), e IFN-alfa/beta inibiu a resposta dos linfócitos ao S1P1. Em contraste, as células CD69-nulas retiveram a função S1P1 após exposição ao IFN-alfa/beta. Em experimentos de coexpressão, o CD69 inibiu a função quimiotáxica do S1P1 e levou à diminuição da modulação do S1P1. Em um ensaio de repórter, o crosslinking levou ao co-crosslinking e ativação de uma quimera CD69/CD3-eta. CD69 coimunoprecipitado com S1P1 mas não o receptor relacionado S1P3 (601965). Shiow et al. (2006) concluíram que o CD69 forma um complexo com e regula negativamente o S1P1 e que funciona a jusante do IFN-alfa/beta, e possivelmente outros estímulos ativadores, para promover a retenção linfocitária nos órgãos linfóides.
Mapeamento
Cambiaggi et al. (1992) produziram e caracterizaram híbridos interespécies de células somáticas entre células T maduras ativadas humanas e células BW5147 de timoma de camundongo. Uma segregação preferencial de cromossomos humanos foi observada nos híbridos. Eles encontraram nos clones uma coexpressão de antígenos CD4 (186940) e CD69. Estudos moleculares e cariotípicos dos híbridos demonstraram que o locus que codifica o CD69 mapeia o cromossomo humano 12, assim como o CD4. Embora a expressão do antígeno CD69 seja um evento precoce após a ativação dos linfócitos T e decresça rapidamente na ausência de estímulos exógenos, nos híbridos a expressão foi constitutiva, semelhante ao que é encontrado nos precursores de timócitos precursores e timócitos maduros. O achado sugeriu uma influência dominante do genoma de células tumorais de camundongos derivadas do timo no controle da expressão constitutiva do CD69.
Pela análise do DNA híbrido de células somáticas e hibridização in situ da fluorescência, Lopez-Cabrera et al. (1993) atribuíram o gene CD69 a 12p13-p12.
Modelo Animal
Sancho et al. (2003) analisaram um modelo de artrite induzida por colágeno em ratos do tipo selvagem e deficientes em Cd69 e descobriram que os ratos Cd69 -/- mostraram uma maior incidência e severidade de artrite, com respostas imunes exacerbadas de células T e B ao colágeno tipo II. Os níveis de fator de crescimento transformador-beta-1 (TGFB1; 190180) e TGFB2 (190220), que atuam como agentes protetores na artrite induzida por colágeno, foram reduzidos em focos inflamatórios de camundongos Cd69-null, correlacionando-se com um aumento de citocinas pró-inflamatórias. A injeção local de anticorpos anti-TGF bloqueadores aumentou a gravidade da artrite e os níveis de RNAm de citocinas pró-inflamatórias em ratos do tipo selvagem Cd69, mas não em camundongos nulos. Sancho et al. (2003) concluíram que o CD69 é um modulador negativo da reatividade auto-imune e inflamação através da síntese de TGFB1, uma citocina que, por sua vez, regula a produção de vários mediadores pró-inflamatórios.
Esplugues et al. (2003) observaram um crescimento muito reduzido de tumores deficientes em MHC classe I em camundongos Cd69 -/- em comparação com camundongos do tipo selvagem. A melhor resposta antitumoral foi associada com o aumento do acúmulo local de linfócitos T e NK e citocinas pró-inflamatórias e diminuição da produção de Tgfb. O tratamento com anticorpos anti-células anti-NK restaurou a capacidade de crescimento de tumores em camundongos Cd69 -/-. Um aumento no comprometimento do crescimento tumoral ocorreu em camundongos deficientes tanto em Cd69 quanto em Rag2 (179616). Esplugues et al. (2003) concluíram que o CD69 é um regulador negativo das respostas antitumorais.