A largura da distribuição de células vermelhas (RDW) foi recentemente associada ao risco de doença cardiovascular e mortalidade por todas as causas.1,2 Os mecanismos subjacentes permanecem sem solução, mas níveis elevados de RDW podem ser causados por inflamação ou mau estado nutricional.3 Inflamação e desnutrição são factores de risco conhecidos de cancro e a inflamação crónica pode levar ao cancro em vários órgãos.4,5
Estudos recentes de controle de casos mostraram associações entre RDW e câncer de cólon e obstrução biliar maligna.6,7 Além disso, RDW mostrou prever câncer em pacientes com perda de peso não intencional e estar associado a mau prognóstico em pacientes com câncer de pulmão e mieloma múltiplo.8-10 Como a malignidade ativa é acompanhada por uma resposta inflamatória prolongada e os processos inflamatórios influenciam o RDW,3,5,11 o desenho retrospectivo destes estudos anteriores torna impossível determinar se o RDW elevado está relacionado de forma causal com o desenvolvimento do câncer. Como existe um conhecimento limitado sobre a associação entre o RDW elevado e o desenvolvimento futuro do câncer ou da atividade da doença, realizamos um grande estudo prospectivo baseado na população para avaliar o impacto do RDW no risco futuro de câncer incidente, estágio do câncer e mortalidade entre os pacientes com câncer.
Os participantes foram recrutados a partir da quarta pesquisa do Estudo Tromsø realizada em 1994-95. Uma descrição detalhada do desenho do estudo e da população foi publicada em outros lugares.12 O comitê regional de ética em pesquisa médica e de saúde aprovou o estudo, e todos os 25 383 participantes deram seu consentimento por escrito para participar. As informações básicas foram coletadas através de questionários auto-administrados, amostras de sangue e um exame físico.1 O diagnóstico, a classificação e o local do acidente de câncer, bem como a mortalidade entre os pacientes com câncer, foram registrados desde a data da inscrição até o final do acompanhamento em 31 de dezembro de 2010. Todos os diagnósticos de câncer na população norueguesa estão registrados no Registro de Câncer da Noruega, e a informação sobre o câncer na coorte foi obtida através da ligação com o registro de câncer usando um número de identificação pessoal único de 11 dígitos. Em uma avaliação recente da qualidade dos dados, o Registro de Câncer da Noruega teve uma completude de 98,8%, com 94% dos casos sendo verificados histologicamente.13 Informações sobre mortalidade foram obtidas por ligação com o Registro Nacional de Causas de Morte em Statistics Norway.
Análises estatísticas foram realizadas com STATA, versão 13 (Stata corporation, College Station, TX, EUA). Para análises da associação entre RDW e câncer, o tempo de acompanhamento da pessoa foi calculado desde a data da inscrição até a data em que o câncer foi diagnosticado pela primeira vez, até a data em que o participante faleceu ou se mudou do município de Tromsø, ou até o final do período de estudo, o que ocorrer primeiro. Os modelos de regressão de risco proporcional Cox foram utilizados para obter taxas de risco brutas, ajustadas por sexo e multivariadas (FC) com intervalos de confiança de 95% (IC) para câncer incidente de acordo com os níveis de RDW. O quartil RDW mais baixo foi usado como categoria de referência nos modelos Cox, e a idade foi usada como escala de tempo. O modelo multivariável incluiu IMC, tabagismo, contagem de glóbulos brancos e hemoglobina.
Para análise da associação entre RDW e mortalidade por todas as causas entre pacientes com câncer, o tempo-pessoa foi calculado desde a data do diagnóstico de câncer até a data do óbito, data da migração ou o final do período do estudo. Os três quartis inferiores de RDW foram fundidos e utilizados como categoria de referência na análise de mortalidade.
No total, 1 191 homens e 1 114 mulheres foram diagnosticados com câncer durante 332 575 anos-pessoa de seguimento (mediana de 15,7 anos). A média de RDW foi de 12,8% para os homens e 12,9% para as mulheres. No nosso laboratório hospitalar, a faixa de referência para RDW é de 11,7-14,5%. Anteriormente, publicamos dados sobre as características basais entre as categorias de RDW.2 Idade, contagem de glóbulos brancos, proporção de fumantes e indivíduos com anemia aumentou com categorias mais elevadas de RDW, enquanto a concentração de hemoglobina diminuiu. A proporção de indivíduos com anemia, definida como níveis de hemoglobina <12,0 g/dL em mulheres e <13,0 g/dL em homens, foi maior em mulheres do que em homens em todas as categorias de RDW, enquanto a proporção de fumantes mostrou um aumento mais pronunciado entre quartis de RDW em homens do que em mulheres.
O risco de câncer ajustado multivariável foi 30% maior nos homens no quartil mais alto em comparação com o quartil mais baixo de RDW (HR 1,30, IC 95% 1,07-1,59) (Tabela 1), e os homens com RDW acima do percentil 95 (RDW ≥14,3%) tiveram um risco de câncer 83% maior (HR 1,83, IC 95% 1,43-2,22). Aparentemente, não houve associação significativa entre RDW e o risco de câncer em mulheres (FC quartil superior versus quartil inferior: 1,09, IC 95% 0,91-1,31) (Tabela 1). Contudo, a estratificação das mulheres por idade (≥55 anos) revelou que as mulheres em idade pós-menopausa tinham um risco de câncer incidente semelhante ao dos homens na mesma faixa etária. Mulheres com mais de 55 anos no quartil RDW mais alto tinham um risco 22% maior de câncer incidente do que as mulheres nos três quartis mais baixos (FC 1,22, IC 95% 1,02-1,45) (dados não mostrados).
Tabela 1.
taxas de incidência específica de sexo (RIs) e taxas de risco (FCs) com intervalos de confiança (ICs) de 95% para câncer incidente de acordo com quartis (Q), e acima do percentil 95, de largura de distribuição de células vermelhas (RDW).
Existia uma associação entre RDW alta e risco aumentado de metástases regionais e distais no momento do diagnóstico em homens e mulheres em idade pós-menopausa (Tabela 2). Nos homens, um aumento de 1% no RDW foi associado a um aumento de 21% no risco de propagação de câncer regional (FC 1,21, IC 95% 1,11-1,33) e um aumento de 19% no risco de metástase distal (FC 1,19, IC 95% 1,06-1,33) após ajuste multivariável (dados não mostrados). As estimativas de risco foram essencialmente semelhantes em mulheres.
Tabela 2.
Incidências (IRs) e relações de risco (FCs) com intervalos de confiança (IC) de 95% para estágio de câncer por quartis (Q) de largura de distribuição de células vermelhas (RDW) estratificados por sexo e idade (somente mulheres).
Em média, os doentes com cancro foram seguidos até 3,9 anos após o diagnóstico inicial de cancro (intervalo de 1 dia a 15 anos). A associação entre RDW e morte após o diagnóstico de câncer é mostrada na Tabela 3. Durante este período, 500 (46%) pacientes do sexo feminino e 590 (51%) do sexo masculino morreram. Os pacientes com câncer masculinos dentro do quartil mais alto de RDW tinham um risco 25% maior de morte durante o acompanhamento do que os homens nos três quartis mais baixos (FC 1,25, IC 95% 1,05-1,49) após ajuste multivariável. A associação entre RDW e mortalidade desapareceu após um novo ajuste para o estágio avançado do diagnóstico de câncer (quartil 4 de FC versus quartis 1-3: 1,09, IC 95% 0,91-1,30). Houve uma tendência semelhante entre as mulheres, embora a estimativa de risco não tenha sido estatisticamente significativa (quartil 4 de FC versus quartis 1-3: 1,18, IC 95% 0,97-1,43).
Tabela 3.
Rácios de risco específicos para o sexo (FCs) com intervalos de confiança de 95% de morte após um diagnóstico de câncer (n=2305) de acordo com quartis (Q) de largura de distribuição de células vermelhas (RDW).
Os nossos achados são em parte apoiados por estudos anteriores sobre a associação entre RDW e câncer.6-9 Em um estudo de caso-controle, RDW foi maior em 225 pacientes com câncer de cólon do que em 494 controles livres de câncer,6 e foi relatado como uma ferramenta útil para diferenciar entre causas benignas e malignas de obstrução biliar.7 Como o câncer oculto pode afetar o RDW através de inflamação de baixo grau, excluímos 131 participantes que foram diagnosticados com câncer dentro de um ano após a data de inclusão, resultando em um tempo médio desde a inclusão até o diagnóstico de 9 anos. Além disso, a análise de sensibilidade foi realizada ampliando o intervalo de exclusão de um a dois anos da inclusão do estudo para o diagnóstico de câncer (excluindo 127 sujeitos adicionais) sem afetar as estimativas de risco de câncer por RDW. Além disso, a adição do tempo da linha de base ao diagnóstico de câncer como uma variável de ajuste extra não alterou os resultados. Assim, nossos achados demonstram uma seqüência temporal clara entre a exposição (RDW) e o resultado (câncer incidente).
Embora não houvesse associação entre RDW e câncer entre mulheres menores de 55 anos, as mulheres maiores de 55 anos tinham um risco semelhante ao dos homens. A prevalência de anemia por deficiência de ferro é maior na pré-menopausa do que nas mulheres na pós-menopausa14 e a RDW está fortemente associada à anemia por deficiência de ferro.15 Dentro do quartil de RDW mais alto da nossa coorte, 22% das mulheres com menos de 55 anos tiveram anemia, enquanto a proporção correspondente foi de 7% nas mulheres mais velhas. Além disso, a estratificação da coorte de acordo com o estado de anemia e o ajuste da concentração de hemoglobina não influenciou as estimativas de risco de câncer por RDW (dados não mostrados). Os nossos resultados indicam que a anemia, e a deficiência de ferro em particular, provavelmente não é a ligação subjacente entre a RDW elevada e o risco de cancro. Sugerimos que outros mecanismos além de anemia e deficiência de ferro sem anemia, como piora das condições de saúde com inflamação subsequente de baixo grau, podem relacionar RDW alto a risco de câncer. Alternativamente, os hormônios sexuais endógenos podem proteger mulheres pré-menopausadas do risco de câncer entre aquelas com RDW alto.
RDW foi associado ao estágio avançado do câncer e piorou o prognóstico entre os pacientes com câncer em nosso estudo. Assim, o RDW elevado foi associado a cânceres mais avançados e pior prognóstico em um estudo de 146 pacientes com mieloma múltiplo,10 e foi encontrada uma correlação entre RDW elevado, estágio de câncer e prognóstico entre pacientes com câncer de pulmão.9 No presente estudo, a associação aparente entre RDW e mortalidade em pacientes com câncer foi substancialmente enfraquecida após o ajuste para metástase regional e distal no diagnóstico de câncer. Estes achados sugerem que a correlação entre RDW elevada e a mortalidade relacionada ao câncer poderia ser explicada pela associação entre RDW elevada e estágios mais avançados de câncer no diagnóstico.
Encontramos uma relação dose-dependente entre RDW e risco futuro de câncer em homens e em mulheres em idade pós-menopausa. A aparente associação entre RDW e a fatalidade do caso desapareceu após o ajuste para o estágio de câncer, sugerindo que a relação é explicada pela capacidade do RDW de prever cânceres avançados. Estudos adicionais são necessários para confirmar nossos achados originais e para explorar o mecanismo ou mecanismos subjacentes.