Desordens dos canais iônicos (canalizações) estão sendo identificadas cada vez mais, tornando esta uma área de neurologia em rápida expansão. A função dos canais iônicos pode ser controlada por mudanças na voltagem (voltage gated), interação química (ligand gated), ou por perturbação mecânica. As primeiras perturbações reconhecidas como canalizaçoes foram as canalizaçoes de voltagem por porta causando doenças musculares hereditárias: as miotonias não-distroficas e as paralisias periódicas familiares. A paramiotronia congênita é devida a mutações na codificação genética para a subunidade α1 do canal de sódio, enquanto que a doença de Thomsen (miotonia congênita autossômica dominante) e a doença de Becker (miotonia congênita autossômica recessiva) são desordens alélicas associadas com mutações na codificação genética para o canal de cloreto do músculo esquelético. A paralisia periódica hipocalêmica familiar é devida a mutações no mesmo gene do canal de sódio afetado na paramiotonia congênita, enquanto a paralisia periódica hipocalêmica familiar resulta de mutações no código do gene para a subunidade α1 de um canal de cálcio do músculo esquelético.1
A primeira demonstração de que as canalelopatias podem afetar tanto os nervos quanto os músculos veio em 1995, quando pesquisadores descobriram que a ataxia episódica tipo 1, uma doença autossômica rara e dominante, resulta de mutações em um dos genes do canal de potássio.2 O comprometimento da função do canal de potássio, que normalmente limita a excitabilidade nervosa, resulta na ondulação dos músculos (miocímia) da face e dos membros observada nesta doença. Ataxia episódica tipo 2, também autossômica dominante, não está associada à miocímia, mas responde dramaticamente à acetazolamida, uma característica inesperada que ela compartilha com muitas canalelopatias. A suspeita de que ela também pode ser uma canalizelopatia foi confirmada quando mutações em um gene codificado para a subunidade α1 de um canal de cálcio específico do cérebro foram encontradas.3 Mutações nesse mesmo gene também podem causar enxaqueca hemiplégica familiar e degeneração espinocerebelar tipo 6.4 Não está claro como mutações diferentes do mesmo gene podem dar origem a fenótipos tão diferentes. No caso de miotonia congênita e hiperecplexia familiar, mutações pontuais no mesmo gene podem resultar em herança autossômica recessiva ou dominante.
Canalelopatias fechadas ligeiras que têm sido descritas recentemente incluem a doença de startle familiar, que é devido a mutações da subunidade α1 do receptor de glicina, e a epilepsia dominante noturna do lobo frontal, que é devido a mutações da subunidade α4 do receptor nicotínico de acetilcolina.5,6 Um gene para coreoatose paroxística familiar foi mapeado para uma região do cromossomo 1p onde um grupo de genes do canal de potássio está localizado.7
Canelopatias podem ser adquiridas bem como herdadas. As causas reconhecidas incluem toxinas e fenômenos auto-imunes. A ciguatoxina da toxina marinha, que contamina peixes e mariscos, é um potente bloqueador dos canais de sódio que causa um rápido início de dormência, intensa parestesia e disanestesia, e fraqueza muscular.8 Os anticorpos para os canais periféricos de potássio do nervo podem resultar em neuromiotronia (síndrome de Isaac).9 A miastenia de Lambert-Eaton, que está associada ao carcinoma de pequenas células do pulmão em 60% dos casos, é causada por autoanticorpos dirigidos contra um canal pré-sináptico de cálcio na junção neuromuscular e contra múltiplos canais de cálcio expressos por células cancerosas do pulmão.10 As anormalidades neurofisiológicas observadas na síndrome de Guillain-Barré, a polineuropatia inflamatória crônica desmielinizante e a esclerose múltipla, tradicionalmente considerada como resultado da desmielinização, também poderiam ser explicadas pela disfunção do canal de sódio. A natureza transitória de alguns sintomas na esclerose múltipla e a rápida recuperação que às vezes é vista na esclerose múltipla e na síndrome de Guillain-Barré são mais consistentes com uma canalização temporária mediada por anticorpos do que com um processo mais longo de desmielinização e remielinização. De fato, o líquido cefalorraquidiano de pacientes com síndrome de Guillain-Barré ou polineuropatia inflamatória crônica desmielinizante causa uma diminuição transitória nas correntes de sódio neuronais.11,12
Todas essas canalelopatias têm características clínicas surpreendentemente similares. Tipicamente, há ataques paroxísticos de paralisia, miotonia, enxaqueca, e ataxia precipitada por tensões fisiológicas. Uma canaleelopatia pode causar um ganho anormal de função (como miocímia, miotonia e epilepsia) ou uma perda anormal de função (como fraqueza ou dormência), dependendo se a perda da função do canal leva a uma excitabilidade excessiva da membrana ou a uma inexcitabilidade da membrana.
Os canais de íons consistem de múltiplas subunidades, cada uma com estrutura muito semelhante, mas com características eletrofisiológicas diferentes. A diferente expressão neuronal e combinação dessas subunidades em complexos dá origem a uma enorme diversidade nas propriedades e distribuição dos canais de íons, o que se reflete na variedade de doenças que compõem as canalizações neurológicas. Muitas das canalelopatias respondem previsivelmente a drogas estabilizadoras de membrana como a mexilitina, assim como a acetazolamida. A especificidade neuronal dos canais de íons permite o potencial para a terapia com drogas direcionadas semelhantes aos agonistas e antagonistas receptores seletivos atualmente disponíveis: A 3,4-diaminopiridina, um bloqueador dos canais de potássio, pode aliviar os sintomas em pacientes com síndrome de Lambert-Eaton e melhorar a força das pernas em pacientes com esclerose múltipla.13,14 Estão sendo desenvolvidos atualmente medicamentos moduladores de canais específicos para enxaqueca, dor crônica e disritmias cardíacas e estes podem ser úteis para as canalizações neurológicas.