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Você tem certeza que o paciente tem Hipotiroidismo Central?

Desordens que afetam tanto a hipófise quanto o hipotálamo podem causar hipotiroidismo devido à estimulação insuficiente da tirotropina (TSH) de uma glândula tiróide normal. O hipotireoidismo central (CH) pode ser congênito ou familiar devido a defeitos genéticos (mutações de genes que codificam fatores hipotalâmicos e de transcrição pituitária, subunidade TSH beta, ou o receptor TRH), mas na maioria dos casos, é esporádico como consequência de lesões hipotalâmicas, tumores hipofisários, parto brechoso, irradiação cerebral externa, síndrome de Sheehan, e outras causas. O CH pode se apresentar como um achado isolado ou pode estar associado a outras deficiências hormonais da hipófise.

Durante doenças nãotireoidianas (ITN), podem ser observadas formas transitórias ou reversíveis de CH, nas quais a síntese hipotalâmica do TRH e os pontos de referência do feedback podem ser desregulados para resultar em hipotireoidismo central. Além disso, a recuperação da tireotoxicose pode ser seguida por uma forma transitória de CH. Finalmente, muitas drogas (incluindo cocaína, somatostatinas análogas, glicocorticóides, compostos dopaminérgicos e bexaroteno), podem afetar os mecanismos neuroendócrinos da regulação da TSH para produzir uma forma de CH.

Patientes com hipotireoidismo central geralmente apresentam sintomas e sinais leves a moderados semelhantes aos do hipotireoidismo primário, que incluem fadiga, prisão de ventre, pele seca e ganho de peso. Além disso, a presença de sinais e sintomas de outras deficiências de hormônios hipofisários pode mascarar o CH subjacente. Formas hereditárias de CH são geralmente associadas ao início neonatal grave e caracterizadas por manifestações típicas de hipotireoidismo primário congênito (icterícia, macroglossia, grito grosseiro, insucesso no desenvolvimento, crescimento retardado, hérnia umbilical e hipotonia). Em pacientes com defeitos do fator de transcrição, a presença de defeitos combinados da hipófise é sugerida pela associação do CH com hipoglicemia, insuficiência adrenal, anormalidades craniofaciais típicas ou retardo grave do crescimento.

Porém, na maioria das formas de CH, os sinais e sintomas são inespecíficos. O diagnóstico geralmente é obtido com base bioquímica, seja incidentalmente ou em pacientes em avaliação por distúrbios hipotalâmicos ou hipofisários.

O que mais o paciente poderia ter?

A etiologia do CH esporádico é bastante heterogênea, e os seguintes diagnósticos diferenciais devem ser considerados:

• Lesões invasivas do hipotálamo ou da hipófise (craniofaringiomas, gliomas, meningiomas, macroadenomas e metástases pituitárias e sella vazia)

• Causas iatrogênicas (cirurgia cranial ou irradiação, drogas)

• lesões (traumatismos cranianos, parto da culatra)

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  infarrações

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• doenças imunológicas (hipofisite linfocítica)

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  lesões infiltrativas (sarcoidose, hemocromatose, histiocitose X)

• doenças infecciosas (tuberculose, sífilis, micoses)

• formas diopáticas de causas desconhecidas

Testes de laboratório e de imagem

As marcas do CH são baixos níveis séricos de tiroxina livre circulante (FT4) na gama hipotiróide associada a concentrações séricas baixas/normais de TSH. Alguns pacientes com CH com defeito predominantemente hipotalâmico podem ter níveis séricos elevados de TSH, um diagnóstico potencialmente enganoso que pode ser confundido com hipotireoidismo primário subclínico. Embora os níveis séricos de TSH possam ser normais ou altos, a TSH é biologicamente inativa e não pode estimular o receptor de TSH da tireóide. A medição dos níveis séricos de triiodotironina livre (FT3) é altamente duvidosa, pois mais de 30% dos doentes com CH têm níveis normais desta hormona.

A medição de auto-anticorpos anti-tiróide pode ajudar a diferenciar o CH do hipotiroidismo primário, uma vez que estes não serão detectáveis em doentes com CH.

A medição de diferentes parâmetros de acção do hormonal periférico da tiróide, como a globulina de ligação à hormona sexual, ferritina, marcadores ósseos, lípidos séricos e outros, não parece ser diagnosticamente útil, uma vez que não têm sensibilidade e especificidade suficientes para o diagnóstico de hipotiroidismo.

Em todos os pacientes com CH, tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) deve ser realizado estudo da região hipotalâmico-hipofisária.

Testes dinâmicos devem ser considerados. O teste TRH (não disponível nos EUA) pode ser útil para confirmar a suspeita de CH, embora a distinção entre hipotireoidismo terciário (hipotalâmico) e hipotireoidismo secundário (hipofisária) possa ser difícil.

Gestão e tratamento da doença

O objetivo do tratamento em pacientes com CH é restaurar as concentrações séricas normais dos hormônios circulantes da tireóide através da administração de levo-tiroxina de reposição (LT4). A reposição de LT4 é facilmente titulada em pacientes com hipotiroidismo primário através da medição dos níveis séricos de TSH. Entretanto, este método não é útil em pacientes com CH, embora os níveis séricos de TSH não-suprimido durante o tratamento com LT4 sugiram fortemente subtratamento.

Medição dos hormônios séricos da tireóide livre é o principal determinante do tratamento adequado com L-T4 em pacientes com CH. Entretanto, vários artigos recentes sobre a terapia de substituição do LT4 em pacientes com CH delinearam alguns dos problemas para se conseguir uma substituição ideal. Em um estudo recente, Koulouri et al identificaram pacientes em seu hospital com lesões hipotalâmico-hipofisárias e estratificaram-nas em grupos de alto risco e baixo risco para ter CH. Os valores séricos de FT4 nesses grupos de pacientes eram geralmente menores do que nos pacientes com hipotireoidismo primário tratados adequadamente com LT4 (TSH normal).

Além disso, eles sugerem que os níveis de FT4 por volta das 16h/dia (seu intervalo de referência laboratorial é de 9-25h/dia) podem representar um alvo apropriado em pacientes tratados com CH. Finalmente, foi sugerido medir ambos os níveis séricos de FT3 e FT4. Entretanto, a maioria dos métodos atuais de medição da FT3 são imprecisos e raramente são utilizados no acompanhamento de pacientes com CH. A avaliação dos índices clínicos e outros índices bioquímicos da ação do hormônio tiroidiano periférico também tem um papel limitado no monitoramento do tratamento LT4 em pacientes com CH.

Em pacientes em risco de deficiência de hormônio hipófise combinada (CPHD), a potencial insuficiência adrenal central concomitante deve ser excluída antes de iniciar a terapia LT4, devido ao risco de precipitação de uma crise adrenal. Se a função adrenal não puder ser avaliada antes do início do LT4, é aconselhado um tratamento profilático com esteróides. O tratamento com LT4 deve ser iniciado com dosagem diária baixa (por exemplo, 25 mcg/dia), particularmente naqueles com hipotiroidismo de longa duração, e suavemente titulado para cima até a dose total de reposição. A dose de reposição LT4 pode ser diferente em pacientes com CPHDs em comparação com aqueles com CH.

Por exemplo, o tratamento com hormônio de crescimento humano recombinante interfere na atividade do eixo hipotalâmico-hipófise-tiróide e pode desmascarar um estado de hipotireoidismo central ou tornar a terapia de reposição LT4 insuficiente. Além disso, as estratégias de tratamento são diferentes entre pacientes com CH que é diagnosticado durante o período neonatal do que durante a primeira infância. O tratamento deve ser iniciado com doses completas de reposição (10-15 mg/kg de LT4) em recém-nascidos para minimizar o risco de hipotiroidismo em um período crítico de desenvolvimento neurológico.

Em conclusão, a terapia de reposição de LT4 deve ser realizada em pacientes com CH com as seguintes considerações:

• Iniciar a terapia somente após a exclusão da insuficiência adrenal

• Estabelecer a dose final com base na idade e sexo (cerca de 1,4-1.7 mg/kg pb) do paciente

• Manter os níveis de FT4 sérica no meio da faixa de referência normal do laboratório

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  Reavaliar a dose de LT4 em um paciente com deficiência combinada de hormônio pituitário

• Níveis séricos de FT4 do monitor, retirados antes da ingestão diária de comprimidos LT4

• Suspeito de subtratamento quando os níveis de TSH são >0.2 mU/L

• Em países com deficiência de iodo, considere a possível presença de um bócio nodular com secreção hormonal autónoma da tiróide, a fim de evitar possíveis sobre-tratamentos de LT4

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Qual é a Evidência?/Referências

Agha, A, Walker, D, Perry, L, Drake, WM, Chew, SL, Jenkins, PJ, Grossman, AB, Monson, JP. “2007 Unmasking of central hypothyroidism following growth hormone replacement in adult hypopituitary patients”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 66. 2007. pp. 72-77. (Em uma série de 84 pacientes com deficiência grave de GH, os autores demonstram que 30 deles tornaram-se hipotireoidianos durante o tratamento com hGH recombinante, confirmando assim estudos prévios sobre o assunto. Concluem que a deficiência de GH pode mascarar o hipotireoidismo central e que pacientes com valores de FT4 no limite inferior da faixa normal devem ser tratados com LT4 antes do início da reposição do GH.)

Alexopoulou, O, Beguin, C, De Nayer, P, Maiter, D. “Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients”. Eur J Endocrinol. vol. 150. 2004. pp. 1-8. (Neste artigo, os autores sublinham o fato de que a medida de FT4 é sem dúvida o melhor indicador de hipotireoidismo central, mas permanece na faixa baixa de normalidade em um subconjunto significativo de pacientes. Além disso, sugerem que as reduções relacionadas ao tempo nas concentrações de FT4 circulante maiores que 20% em relação aos valores de FT4 basal podem indicar a presença de hipotireoidismo central.)

Bonomi, M, Proverbio, MC, Weber, G, Chiumello, G, Beck-Peccoz, P, Persani, L. ” Hiperplastic pituitary gland, high serum glycoprotein hormone a-subunit, and variable circulating thyrotropin levels as hallmark of central hypothyroidism due to mutations of the TSHβ gene”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 86. 2001. pp. 1600-1604. (Embora as mutações na subunidade beta TSH codificadora do gene sejam raras, esta publicação sugere uma série de características clínicas e bioquímicas para alcançar um diagnóstico preciso.)

Ferretti, E, Persani, L, Jaffrain-Rea, ML, Giambona, S, Tamburrano, G, Beck-Peccoz, P. “1999 Evaluation of the adequacy of L-T4 replacement therapy in patients with central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 84. 1999. pp. 924-929. (Na avaliação da adequação da terapia de substituição da L-T4, os níveis séricos de FT4 e de TSH, juntamente com alguns índices bioquímicos de acção da hormona tiróide, parecem ser necessários para uma divulgação mais precisa dos doentes com hipotiroidismo ou com hipotiroidismo. Os autores sugerem a manutenção dos níveis de FT4 circulantes no meio dos valores de referência laboratorial.)

Giavoli, C, Porretti, S, Ferrante, E, Cappiello, V, Ronchi, CL, Travaglini, P, Epaminonda, P, Arosio, M, Beck-Peccoz, P. “Terapia de reposição hGH recombinante e o eixo hipotálamo-hipófise-tiróide em crianças com deficiência de GH: quando devemos nos preocupar com a ocorrência de hipotiroidismo central?”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 59. 2003. pp. 806-810. (Neste trabalho, os autores mostram que ao contrário do observado em pacientes com deficiência de múltiplos hormônios hipofisários (MPHD), a terapia de reposição de rhGH não induz o hipotireoidismo central em crianças com GHD idiopático isolado, apoiando ainda mais a visão de que em crianças com MPHD, como em adultos, o GHD mascara a presença de hipotireoidismo central. O crescimento lento (apesar da substituição adequada do rhGH e dos níveis normais de IGF-I) é um importante marcador clínico do hipotireoidismo central, portanto um monitoramento rigoroso da função tireoidiana é obrigatório em crianças tratadas com MPHD.)

Haugen, BR. “2009 Drogas que suprimem a TSH ou causam o hipotiroidismo central”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 23. 2009. pp. 793-800. (Uma revisão útil de todas as drogas que podem interferir com a regulação central da função tiroidiana.)

Koulouri, O, Auldin, MA, Agarwal, R, Kieffer, V, Robertson, C, Falconer Smith, J, Levy, MJ, Howlett, TA. “Diagnóstico e tratamento do hipotiroidismo na deficiência de TSH em comparação com a doença primária da tiróide: os pacientes hipofisários correm o risco de sub-substituição com levothyroxina”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 74. 2011. pp. 744-749. (Usando o sistema de informação clínica do seu departamento, os autores identificaram todos os pacientes com diagnóstico de qualquer tipo de tumor na hipófise que tinham sido atendidos na clínica durante um período de dois anos. Eles dividiram os pacientes em pacientes de alto risco e baixo risco de deficiência de TSH com base na presença de macroadenoma e/ou intervenção por cirurgia ou radioterapia. Comparamos os valores de fT4 nesses pacientes com valores em pacientes com doença primária da tireóide em seu registro hipotireoidiano dentro do mesmo período de tempo, avaliando apenas as amostras consideradas eutídeas nas quais a TSH estava na faixa de normalidade. As doses de levotiroxina foram geralmente sub substituídas em pacientes hipofisários em comparação à doença primária da tiróide e os dados implicam que alguns pacientes não tratados eram na verdade deficientes de TSH.)

LaFranchi, SH. “Estratégias de triagem de recém-nascidos para hipotireoidismo congênito: uma atualização”. J Inherit Metab Dis. vol. 33. 2010. pp. S225-S233. (Esta é uma revisão atualizada sobre terapia de reposição do LT4 em pacientes com hipotireoidismo congênito primário ou central.)

Persani, L, Ferretti, E, Borgato, S, Faglia, G, Beck-Peccoz, P. “Circulating TSH bioactivity in sporadic central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 85. 2000. pp. 3631-3635. (A secreção de TSH com baixa bioatividade em pacientes com hipotireoidismo central é responsável pela falta de correlação entre a TSH imunoreativa e as concentrações livres de hormônio tireoidiano, e os incrementos ausentes/impedidos no hormônio tireoidiano livre após a estimulação aguda da TSH endógena pelo TRH. A secreção de moléculas de TSH com reduzida bioatividade é uma alteração comum nos pacientes com lesões hipotalâmico-hipofisárias, contribuindo juntamente com o comprometimento da reserva de TSH hipofisária para a patogênese do CH.)

Pfäffle, R, Klammt, J. “Fatores de transcrição hipofisária na etiologia da deficiência de hormônio hipofisário combinado”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 25. 2011. pp. 43-60. (Nesta revisão, os autores resumem o conhecimento recente sobre as causas genéticas do hipotiroidismo central congênito quando combinado com deficiências múltiplas de hormônio hipofisário)

Yamada, M, Mori, M. “Mecanismos relacionados à fisiopatologia e ao manejo do hipotiroidismo central”. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol. 4. 2008. pp. 683-694. (Nesta revisão, os autores concentram-se na prevalência do CH e do estado do hormônio tiroidiano, particularmente do nível sérico de TSH em cada distúrbio, e discutem o manejo apropriado)