Quais são os factores que estimulam as colónias?

Por Dr. Liji Thomas, MDReviewed by Afsaneh Khetrapal, BSc

Colony-stimulating factors (CSF) are intriguing molecules, which are glycoproteins that control the production and even some functions of granulocytes and macrophages, the immune cells that are primarily responsible for protecting the body against infections. Embora a sua presença fosse suspeita no início do século XX, foi apenas em 1965 que os investigadores observaram o crescimento de glóbulos brancos em colónias derivadas de uma única célula cada, chamadas células precursoras ou progenitoras.

Crédito: molekuul_be/ .com

As colónias consistiam em granulócitos em crescimento. O seu crescimento foi em proporção directa à presença de algum factor chamado, para a época, factor estimulante da colónia, ou QCA. Hoje em dia, sabe-se que estes factores são de imensa importância no tratamento de baixos níveis de glóbulos brancos após quimioterapia em doentes com cancro.

Tipos de LCR

Existem quatro LCR separados que têm modos de acção separados, e são encontrados em pequenas quantidades no tecido. Eles são chamados:

• GM-CSF ou CSF2, que estimula a proliferação de granulócitos, macrófagos, e também de eosinófilos, bem como de megacariócitos, as células progenitoras das plaquetas, em altas doses
• M-CSF ou CSF1 que estimula a formação de colônias de macrófagos
• G-CSF ou CSF3 que causa a formação de colônias de granulócitos, mas também de granulócitos-macrófagos em menor extensão
• Multi-LCR ou IL-3 que estimula a formação de colônias para um amplo espectro de células sanguíneas

História da extração do LCR

Os primeiros a serem purificados foram GM-CSF e M-CSF em 1977, seguido de IL-3 e G-CSF, de ratos. Logo depois, os LCRs humanos foram purificados usando linhas de células tumorais humanas. Ainda mais tarde, as técnicas de biologia molecular foram bem sucedidas na produção de cDNAs clonados para todas as quatro moléculas nos dois anos de 1984 a 1986. Eles são produzidos em quantidades muito pequenas, exceto na presença de infecções ou endotoxinas, ou outros antígenos estranhos, quando o nível dispara mil vezes no espaço de poucas horas.

A exceção é o M-CSF que é mais estável. Em geral, os LCR são muito sensíveis a estímulos externos e capazes de regular a taxa de proliferação de células sanguíneas. Actuam em receptores específicos presentes nos granulócitos e nas células monócito-macrófagos, estimulando-os a amadurecer de células progenitoras para células maduras. Isto faz com que saiam da corrente sanguínea e entrem nas células através da ligação aos receptores, após o que são decompostas.

Acções

Os LCR são essenciais para permitir que todas as células sanguíneas das séries de granulócitos e monócitos se dividam, tanto as células progenitoras como a sua descendência. Uma curva em forma de S reflecte a forma como estas células respondem ao LCR, com ciclos celulares mais curtos levando a uma divisão celular mais rápida.

Again, eles causam um aumento da proliferação a cada nova volta da roda de reprodução, e previnem a apoptose (morte celular programada). Assim, também são necessárias para a sobrevivência das células hemopoiéticas. Cada LCR age predominantemente sobre populações celulares específicas, como o G-CSF atuando para produzir 75% dos granulócitos em condições normais.

Por outro lado, o GM-CSF atua para promover as funções das células maduras ao invés de sua formação per se.

M-CSF é necessário tanto para formar e amadurecer macrófagos, mas também para erupção dentária e para gestações bem sucedidas.

IL-3 está envolvido em respostas a parasitas envolvendo mastócitos e basófilos, na forma de reações de hipersensibilidade tipo IV.

Todos eles também agem em harmonia para regular a formação de sangue tanto na saúde quanto na doença, promovendo ou inibindo as ações uns dos outros para produzir a mistura certa de células e funções.

CSFs também promovem maturação mais rápida e melhor sobrevivência, bem como graus mais altos de função das células maduras. Juntamente com o fator das células-tronco, os QCSAs podem promover a divisão das primeiras células que formam o sangue. Eles também são capazes de produzir maturação em linhas celulares leucêmicas e podem decidir de que forma os precursores de células sanguíneas amadurecem, na série de granulócitos ou macrófagos, com base nos eventos observados no laboratório. Eles também podem promover a função celular em células maduras, incluindo quimiotaxia, eventos oxidativos envolvidos no metabolismo celular, fagocitose anti-corpo e morte microbiana.

Uma pesquisa preliminar mostrou que a administração prévia de LCR poderia aumentar a imunidade em pacientes em quimioterapia se administrada antes da exposição a infecções. No entanto, níveis excessivamente elevados destas moléculas causaram inflamação grave e potencialmente fatal de muitos órgãos, incluindo o pulmão, músculos e intestino, prurido da pele refratária ao tratamento, e paralisia com mortalidade rápida, em experiências com ratos usando diferentes LCRs.

A descoberta de que o GM-CSF e a IL-3 são necessários para a divisão e sobrevivência das células leucêmicas, e podem até agir como oncogenes para transformar células sanguíneas em células leucêmicas, pode significar que a divisão celular deve ser desequilibrada para favorecer a formação excessiva e autônoma de uma série de células formadoras de sangue, juntamente com seu ganho de poder para estimular seu próprio crescimento através da secreção destes LCRs.

Usos

• G-CSF e GM-CSF têm sido usados para aumentar os níveis de granulócitos no sangue periférico em pacientes com câncer em quimioterapia, com uma clara resposta dose-dependente, e assim evitar a queda da contagem de neutrófilos com febre após a quimioterapia. Isto está associado a um maior risco de infecção até 60%, o que não só requer um tratamento intensivo como pode atrasar a quimioterapia ou tornar necessárias doses mais baixas. Isto melhora a sobrevivência do paciente, por sua vez.
• G-CSF é usado no linfoma não-Hodgkin e no carcinoma da mama (fase inicial). Seu uso está associado a uma redução de quase 50% na neutropenia com febre e morte por infecção, enquanto a sobrevida melhora em 40%.
• Um medicamento recentemente aprovado é o G-CSF conjugado com polietilenoglicol (PEG), também chamado de G-CSF peguilado ou pegfilgrastim. Ele é retido por um período maior no organismo e pode, portanto, reduzir drasticamente o número de injeções necessárias para permitir que os horários quimioterápicos normais continuem, especialmente em pacientes mais velhos e mais frágeis. Muitos dos principais organismos oncológicos profissionais recomendam agora que esses fatores sejam usados para prevenir complicações infecciosas devido à neutropenia se um receptor de quimioterapia tiver um risco de 20% ou mais de neutropenia febril, ou outros fatores de risco para tais complicações.
• CSFs podem prevenir a necessidade de transplante de medula óssea em anemia aplástica induzida por quimioterapia. O uso de GM-CSF ou G-CSF pode aumentar a contagem de células-tronco do sangue periférico (PBSC), que pode ser usada para repovoar o sangue com neutrófilos e plaquetas, muito mais rapidamente do que por transplantes de medula óssea usando células da medula óssea, e comparável ao uso de enxertos de medula óssea com LCR. O enxerto PBSC estimulado pelo LCR é agora a tecnologia preferida, especialmente porque a segurança dos LCR nos doadores normais foi comprovada, devido à sua relativa simplicidade, alta eficácia e alcance de aplicação.
• CSFs podem ser usados para prevenir infecções durante anos em condições como neutropenia crônica.
• GM-CSF também pode ajudar a melhorar a imunidade regulando o desenvolvimento de células dendríticas. Estas células são uma parte essencial da imunidade inata, pois apresentam antígenos capturados e processados para respostas imunológicas celulares e anticorpos.
• O uso destes LCRs para estimular a imunidade local dentro de um tumor e assim encolher ou removê-lo está atualmente sendo estudado.
• Uma área de interesse recente é o uso de LCRs para ajudar a restaurar a função normal da medula óssea em vítimas de exposição acidental à radiação.

Outra Leitura

• Todos os Factores Estimulantes da Colónia

Escrito por

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas é um OB-GYN, formado pela Faculdade de Medicina do Governo, Universidade de Calicut, Kerala, em 2001. Liji praticou como consultor em tempo integral em obstetrícia/ginecologia em um hospital particular por alguns anos após sua formatura. Ela já aconselhou centenas de pacientes que enfrentam problemas relacionados à gravidez e infertilidade, e foi responsável por mais de 2.000 partos, esforçando-se sempre para atingir um parto normal, em vez de operatório.

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