Quinto dedo camptodactilia mapeia para o cromossoma 3q11.2-q13.12 numa grande parente alemã

Camptodactilia (MIM 114200) é definida como uma contractura de flexão permanente de um ou ambos os quinto dedos nas articulações interfalangianas proximais (PIP). Os dedos adicionais podem ser afectados, mas o dedo mindinho está sempre envolvido. Se todos os dedos de ambas as mãos apresentarem contrações, alguns autores chamam a anomalia de estreblodactilia.1, 2, 3, 4 As referências relevantes sugerem que camptodactilia e estreblodactilia são usadas alternadamente, enquanto camptodactilia é o termo mais comum.5, 6, 7 Um terceiro termo, estreblomicrodactilia parece ser reservado para o dedo mindinho tortos isolados, mas raramente é usado.8

O fenótipo da camptodactilia pode fazer parte de síndromes definidas (Tabela 1). O camptodactilia deve ser distinguido da contratura de Dupuytren (MIM 126900), uma desordem fibroproliferativa da fáscia palmar com grave desfiguração das mãos e dedos. As pastilhas de Knuckle (MIM 149100), nódulos subcutâneos sobre as articulações PIP dorsais, são comumente associadas à contractura de Dupuytren, mas também podem ser observadas em combinação com camptodactilia isolada.4, 5

A camptodactilia isolada não é uma condição rara, mas é frequentemente negligenciada, especialmente se restrita ao quinto dedo e não interfere com a função da mão. Normalmente, a condição parece ser esporádica em uma família, mas o exame clínico dos familiares revela que é uma condição autossômica dominante com penetrância e expressividade variáveis. Em contraste com a contratura de Dupuytren, os homens são mais suavemente afectados do que as mulheres.3, 4 As deformidades dos dedos, especialmente a camptodactilia, foram apresentadas na arte renascentista. Exemplos são o desenho do pincel Betende Hände do artista alemão Albrecht Dürer e as pinturas do artista holandês Dirk Bouts.9

Aqui, relatamos uma grande parentela alemã com características típicas de camptodactilia isolada do quinto dedo, almofadas de dedos e uma preponderância nas mulheres. A condição é segregadora como traço autossômico dominante e foi localizada ao cromossomo 3q11.2-q13.12 pela análise da ligação. Este locus não é compartilhado por nenhuma outra síndrome tipo camptodactilia (Tabela 1).

Apuração familiar e características clínicas

A família é originária de Hessen, Alemanha. Treze membros (8 mulheres, 5 homens) em quatro gerações sucessivas são afetados por camptodactilia isolada do quinto dedo e knuckle pads (Figura 1). Dezenove indivíduos, incluindo nove não afetados, foram examinados fisicamente. O status de cada indivíduo foi determinado em uma visita domiciliar. O exame físico seguiu um protocolo padronizado, incluindo um histórico médico detalhado. Defeitos associados, como anomalias faciais, outras contraturas articulares ou defeitos esqueléticos, não foram observados em nenhum membro da família. Amostras de sangue de 17 indivíduos (10 afetados e 7 não afetados) foram obtidas para análise molecular. Todos os membros da família forneceram consentimento informado por escrito de acordo com o protocolo de estudo aprovado pelo comitê de ética da Universidade de Marburg.

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O fenótipo é caracterizado por quinto dedos bilaterais, com contração baixa na articulação PIP sem envolvimento de outros dedos (Figura 2, Tabela 2). A flexão na articulação PIP é acompanhada de hiperextensão na metacarpofalângica e na interfalângica terminal. Os indivíduos afirmaram que, após a idade juvenil, a contractura não progrediu mais. Além disso, quase todos os indivíduos afectados têm joelheiras sobre as articulações PIP, mais proeminentes no quinto dedo torto e nos dedos 2-3. As almofadas estão menos marcadas no dedo anelar e nunca estão presentes no dedo polegar. Estas almofadas não foram observadas em membros da família não afetados. Em membros do sexo feminino, a anomalia de flexão começou na primeira infância a deteriorar-se lentamente com a idade. Os membros masculinos afetados geralmente apresentam um fenótipo mais suave. Indivíduos IV-3, IV-7 e IV-9 têm rótulas proeminentes nos dedos 2-3 e leves no dedo anelar, revelando assim o estado clínico. No momento do exame, o indivíduo feminino V-4 (15 anos de idade) ainda não tinha desenvolvido os “knuckle pads”. Os indivíduos masculinos V-5 (8 anos) e V-6 (4 anos) foram designados clinicamente incertos, uma vez que não apresentavam nem camptodactilia, nem “knuckle pads”. Zygodactyly, 2/3 toe soft-tissue webbing, foi observado em três membros da família (III-2, IV-2 e IV-5) e foi considerado como coincidência.

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Genotipagem e análise de ligação

Fenótipo genómico do sangue foi extraído de acordo com métodos padrão. Para mapear o fenótipo numa abordagem inicial, foram seleccionados marcadores de microssatélites que flanqueiam loci candidatos a fenótipos do tipo camptodactilia nos cromossomas 1q, 4p, 16q, 17p e 17q (Tabela 1). Na segunda etapa, foi realizada uma varredura em todo o genoma, empregando um painel de 400 marcadores autossatélite altamente polimórficos, com uma distância média entre marcadores de 8,7 cM. Os métodos de genotipagem, incluindo condições de PCR, multiplexação, separação de alelos e pontuação, foram essencialmente os mesmos descritos anteriormente.10

Para o mapeamento fino, foram usados 14 marcadores adicionais, sendo nove no cromossomo 3q (Tabela 3). Para análise de linkage, a formatação do arquivo foi feita com Mega2 versão 3.0.11 Os cálculos de pontuação LOD de dois pontos foram feitos usando o programa MLINK FASTLINK versão 4.1.12, 13 SIMWALK2 versão 2.83 foi usado para calcular pontuação multiponto e para gerar haplotipos com maior probabilidade.14 As análises foram repetidas com Superlink.15 O fenótipo foi codificado como um traço autossômico dominante com uma penetração de 0.999 e uma freqüência de doença de 0.0001. As frequências dos alelos marcadores foram assumidas como iguais. Para evitar um viés de estimativa de ligação, nenhum alelo foi permitido ser <10%.