O receptor CB1 é codificado pelo gene CNR1, localizado no cromossomo humano 6. Duas variantes de transcrição que codificam diferentes isoformas foram descritas para este gene. Os ortologs CNR1 foram identificados na maioria dos mamíferos.
O receptor CB1 é expresso pré-sinapticamente tanto em interneurônios glutaminérgicos quanto GABAergicos e, na verdade, atua como um neuromodulador para inibir a liberação de glutamato e GABA. A administração repetida de agonistas receptores pode resultar na internalização do receptor e/ou redução da sinalização da proteína receptora.
O agonista inverso MK-9470 torna possível produzir imagens in vivo da distribuição dos receptores CB1 no cérebro humano com tomografia por emissão de pósitrons.
BrainEdit
Os receptores CB1 são expressos mais densamente no sistema nervoso central e são largamente responsáveis por mediar os efeitos da ligação dos canabinóides no cérebro. Endocanabinóides liberados por um neurônio despolarizado ligam-se aos receptores CB1 em neurônios pré-sinápticos glutamatérgicos e GABAergicos, resultando em uma diminuição respectiva na liberação de glutamato ou GABA. A limitação da liberação de glutamato causa uma redução da excitação, enquanto que a limitação da liberação de GABA suprime a inibição, uma forma comum de plasticidade de curto prazo na qual a despolarização de um único neurônio induz uma redução na inibição mediada pelo GABA, de fato excitando a célula pós-sináptica.
Níveis variáveis de expressão da CB1 podem ser detectados no bulbo olfativo, regiões corticais (neocórtex, córtex piriforme, hipocampo e amígdala), várias partes dos gânglios basais, núcleos talâmicos e hipotalâmicos, e outras regiões subcorticais (por exemplo a região septal), córtex cerebelar, e núcleos do tronco cerebral (por exemplo, o cinzento periaquedular).
Formação hipocampalEdit
CB1 transcrições do mRNA são abundantes em GABAergic interneurons do hipocampo, refletindo indiretamente a expressão destes receptores e elucidando o efeito estabelecido dos canabinóides na memória. Estes receptores estão densamente localizados nas células piramidais de cornu ammonis, que são conhecidas por liberar glutamato. Os canabinóides suprimem a indução de LTP e LTD no hipocampo, inibindo estes neurónios glutamatérficos. Ao reduzir a concentração de glutamato liberado abaixo do limiar necessário para despolarizar o receptor pós-sináptico NMDA, um receptor conhecido por estar diretamente relacionado com a indução de LTP e LTD, os canabinóides são um fator crucial na seletividade da memória, sendo estes receptores altamente expressos pelos interneurônios GABAergicos, bem como pelos neurônios principais glutamatérficos. No entanto, uma maior densidade é encontrada dentro das células GABAergicas. Isto significa que, embora a força sináptica/frequência, e portanto o potencial de induzir LTP, seja menor, a atividade hipocampal líquida é elevada. Além disso, os receptores CB1 no hipocampo inibem indiretamente a liberação de acetilcolina. Isto serve como eixo modulatório oposto ao GABA, diminuindo a liberação de neurotransmissores. Os canabinóides também provavelmente desempenham um papel importante no desenvolvimento da memória através da sua promoção neonatal da formação de mielina, e assim a segregação individual dos axônios.
Gânglios basaisEdit
receptoresCB1 são expressos através dos gânglios basais e têm efeitos bem estabelecidos no movimento em roedores. Como no hipocampo, estes receptores inibem a liberação do glutamato ou transmissor GABA, resultando em diminuição da excitação ou inibição com base na célula em que são expressos. Consistentes com a expressão variável do glutamato excitatório e dos interneurônios inibitórios GABA, tanto nos loops motores diretos como indiretos dos gânglios basais, sabe-se que os canabinóides sintéticos influenciam este sistema em um padrão trifásico dose-dependente. A diminuição da atividade locomotora é observada tanto em concentrações maiores quanto menores de canabinóides aplicados, enquanto que um aumento do movimento pode ocorrer em dosagens moderadas. No entanto, estes efeitos dose-dependentes têm sido estudados predominantemente em roedores, e a base fisiológica para este padrão trifásico justifica pesquisas futuras em humanos. Os efeitos podem variar com base no local de aplicação do canabinóide, entrada de centros corticais superiores e se a aplicação da droga é unilateral ou bilateral.
Cerebelo e neocórtexEdito
O papel do receptor CB1 na regulação dos movimentos motores é complicado pela expressão adicional deste receptor no cerebelo e neocórtex, duas regiões associadas com a coordenação e iniciação do movimento. Pesquisas sugerem que a anandamida é sintetizada pelas células de Purkinje e atua nos receptores pré-sinápticos para inibir a liberação de glutamato das células granulares ou a liberação de GABA dos terminais das células de cesta. No neocórtex, esses receptores estão concentrados em interneurônios locais nas camadas cerebrais II-III e V-VI. Em comparação com cérebros de ratos, os humanos expressam mais receptores CB1 no córtex cerebral e amígdala e menos no cerebelo, o que pode ajudar a explicar porque a função motora parece estar mais comprometida em ratos do que os humanos na aplicação de canabinóides.
Coluna vertebralEditar
Muitos dos efeitos analgésicos documentados dos canabinóides são baseados na interação desses compostos com receptores CB1 nos interneurônios da medula espinhal nos níveis superficiais do corno dorsal, conhecidos por seu papel no processamento nociceptivo. Em particular, o CB1 é fortemente expresso nas camadas 1 e 2 do corno dorsal da medula espinhal e na lâmina 10 pelo canal central. O gânglio da raiz dorsal também expressa estes receptores, que têm como alvo uma variedade de terminais periféricos envolvidos na nocicepção. Os sinais nesta via também são transmitidos para o cinzento periaqueductal (PAG) do cérebro médio. Acredita-se que os canabinóides endógenos exibam um efeito analgésico nesses receptores ao limitar tanto o GABA quanto o glutamato das células PAG relacionadas ao processamento de entrada nociceptiva, uma hipótese consistente com o achado de que a liberação de anandamida no PAG é aumentada em resposta a estímulos causadores de dor.
OtherEdit
CB1 é expresso em vários tipos de células na hipófise, glândula tireóide e, possivelmente, na glândula adrenal. CB1 também é expresso em várias células relacionadas ao metabolismo, tais como células gordurosas, células musculares, células hepáticas (e também nas células endoteliais, células Kupffer e células esteladas do fígado), e no trato digestivo. Também é expresso nos pulmões e no rim.
CB1 está presente nas células de Leydig e nos espermatozóides humanos. Nas fêmeas, está presente nos ovários, oviductos miométrio, decídua e placenta. Também tem sido implicado no desenvolvimento adequado do embrião.
CB1 também é expresso na retina. Na retina são expressas nos fotorreceptores, plexiforme interno, plexiforme externo, células bipolares, células ganglionares e células do epitélio do pigmento retiniano. No sistema visual, os canabinóides agonistas induzem uma modulação dependente da dose dos canais de cálcio, cloreto e potássio. Isto altera a transmissão vertical entre as células fotoreceptoras, bipolares e ganglionares. A alteração da transmissão vertical, por sua vez, resulta na forma como a visão é percebida.