Síndrome Cardiorrenal Aguda: Modelos e Conectores Rim-Coração

Abstract

Síndrome Cardiorenal tipo 1 (CRS-1) é uma lesão renal aguda (LRA) devido à piora aguda da função cardíaca. Mais de 20% dos pacientes com insuficiência cardíaca aguda desenvolvem LRA, e a LRA prediz mau resultado. Embora várias vias potenciais tenham sido sugeridas como conectores coração-rins que podem impulsionar a síndrome, existem barreiras significativas à investigação, como a escassez de modelos animais, a falta de biomarcadores específicos e uma relação temporal e causal inconsistente entre alterações no fluxo cardíaco e o desenvolvimento de disfunção renal. Assim, os mecanismos de interação coração-rins ainda não estão claros, e não existe uma terapia específica ou eficaz para a SRC-1. Esta revisão, portanto, enfoca a mitigação destes desafios na investigação do SRC-1. Nós revisamos os modelos disponíveis e nos concentramos em insights mecanicistas obtidos a partir desses modelos. Em particular, focamos em mediadores não de fluxo e endócrinos do SRC-1, como mensageiros derivados do coração que alteram a função renal e que podem representar vias de carga nesta síndrome. Como os conectores precisos da interação coração-rins permanecem pouco claros, o estabelecimento de modelos animais e de culturas celulares relevantes e uma investigação mais profunda são necessários.

© 2020 S. Karger AG, Basiléia

Introdução

Síndrome cardiorrenal aguda tipo 1 (CRS-1) é uma complicação comum e mórbida da doença cardiovascular aguda. Caracteriza-se como lesão renal aguda (LRA) após rápida piora da função cardíaca, como infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca aguda descompensada e cirurgia cardíaca (Fig. 1a). A frequência de CRS-1 nas doenças cardiovasculares é bem relatada. Por exemplo, 43% dos pacientes em recuperação de parada cardíaca sofrem de SRC-1 . Os pacientes com insuficiência cardíaca com LRA sofrem mortalidade muito maior do que aqueles sem LRA, e o SRC-1 também se associa com maior permanência hospitalar e maior risco de readmissão. Assim, o SRC-1 é um condutor de mortalidade e morbidade em pacientes com doenças cardiovasculares. Além disso, os pacientes com LRA, incluindo aqueles com LRA-1, sofrem risco elevado de LRC. Portanto, o entendimento do SRC-1 é criticamente importante.

Relação do fluxo cardíaco ao desenvolvimento de LRA no CRS-1

Autoregulação da pressão e taxa de filtração renal foi descrita pela primeira vez há quase um século; abaixo do limiar autorregulatório, a redução do débito cardíaco leva à redução da filtração renal. Entretanto, a relação entre diminuição do fluxo e lesão celular renal é menos clara. Preservar/melhorar o fluxo sanguíneo renal parece prevenir a LRA, e a terapia hemodinâmica orientada por metas é recomendada. No entanto, as evidências para essas estratégias são pobres e alguns estudos não sugerem nenhum benefício. Por exemplo, em pacientes com choque séptico, manter uma pressão atrial média elevada (80-85 mm Hg) não reduziu a incidência de LRA, a necessidade de terapia de substituição renal, ou a mortalidade em comparação com uma pressão atrial média mais baixa (65-70 mm Hg). Da mesma forma, a hipotensão intra-operatória é amplamente reconhecida como um prenúncio de LRA. Entretanto, o momento da LRA pós-operatória é heterogêneo, e outras etiologias, como a exposição a nefrotoxinas, sepse e intervenção cirúrgica, também contribuem. Esses achados indicam que o fluxo sanguíneo renal reduzido pode explicar apenas parcialmente a fisiopatologia do CRS-1. Portanto, é necessário entender o papel dos conectores cardiorrenais nãofluxo.

CRS-1 Modelos experimentais

Um grande desafio na investigação do CRS-1 é o estabelecimento de modelos que imitem a fisiopatologia da síndrome. Os modelos experimentais de doença renal e cardíaca são redutores para sistemas únicos (por exemplo, oclusão da artéria coronária usada para estudar doença cardíaca e oclusão vascular renal para estudar isquemia/reperfusão renal). Embora o conhecimento destes modelos seja considerável, apenas estudos muito limitados têm estudado os efeitos da lesão cardíaca na fisiologia renal. Tais investigações são mais propensas a explicar os achados clínicos. Um passo crítico é a caracterização dos modelos de lesão cardíaca em relação aos seus efeitos na função renal tanto a curto como a longo prazo, seguido pela investigação de possíveis mecanismos de conexão.

Para investigar profundamente a fisiopatologia da interação coração-renal no CRS-1, vários modelos in vivo têm sido utilizados. Por exemplo, fibrose intersticial renal e elevação do nível de gelatina neutrofílica associada à lipocalina urinária e ao plasma têm sido observados em um modelo de ligadura coronária, e lesão podocitária foi detectada em um modelo de regurgitação aórtica. Também é relatado que 60% dos ratos hipertensivos espontâneos (SHRs) desenvolvem insuficiência cardíaca. Como esses animais também desenvolvem proteinúria e disfunção renal, alterações agudas na função cardíaca de SHRs podem oferecer outro modelo CRS-1 candidato .

Nós e outros modelamos disfunção cardíaca aguda e reversível usando parada cardíaca e ressuscitação cardiopulmonar (PCR/CPR; Fig. 1b, c) em camundongos. A PCR é induzida por injeção de cloreto de potássio. Oito minutos depois, o animal é ressuscitado com compressões torácicas e epinefrina. Após a recuperação, grave AKI é observado. Este modelo parece imitar bem o CRS-1 clínico porque a LRA induzida por PCR é devido à isquemia sistêmica e choque cardiogênico transitório. CA/CPR causa de forma confiável disfunção renal em ratos jovens e velhos de ambos os sexos, com proteção feminina que corresponde às observações clínicas. Nas primeiras 24 h após a ressuscitação, redução do débito urinário e filtração glomerular são observados. Histologicamente, neste momento, observa-se vacuolização do epitélio tubular, derrame da borda da escova tubular proximal, fundição celular e necrose, concentrada na junção corticomedular. Além disso, 7 semanas após a PCR/CPR, observam-se fibrose tubulointersticial, redução da função renal e proteinúria. Curiosamente, a taxa de filtração glomerular recupera temporariamente ao normal após AC / RCP induzido AKI, em seguida, diminui gradualmente. Este curso é semelhante aos casos de pacientes recuperados de LRA, conhecido como LRA para CKD subclínico. Outro achado de interesse é a vacuolização tubular, que é raramente vista na isquemia/reperfusão renal, mas comumente observada em modelos de sepse, sugerindo que mediadores sistêmicos como aqueles que mediam a lesão renal na sepse podem estar envolvidos no CRS-1 devido à PCR/CPR. Fu et al. relataram achados semelhantes em um modelo de PCR/CPR em ratos. Eles induziram a parada cardíaca por choque elétrico de corrente alternada. O soro Cr e a lesão tubular foram máximos às 24 h, com melhora em pontos posteriores . Estes achados sugerem que a PCR/CPR pode muito bem imitar a PCR-1,

Modelos in vivo variam em termos de dificuldade, gravidade da lesão e mecanismo da insuficiência cardíaca (Tabela 1). Por exemplo, a ligadura coronária e a regurgitação aórtica causam alguma insuficiência cardíaca permanente, o que significa que esses modelos potencialmente incluem tanto o SRC-1 quanto o 2 . A SHR é um modelo genético e sistêmico hipertensivo, portanto a etiologia da lesão renal pode não ser o efeito direto do insulto cardíaco, exceto no caso de piora aguda da insuficiência cardíaca causada por hipertensão arterial sistêmica. Como a síndrome é heterogênea, modelos díspares podem fornecer uma importante visão da fisiopatologia CRS-1.

Conectores Cardiorrenais candidatos

Conectores cardiorrenais – reguladores e mecanismos com ações interativas sobre a função cardíaca e renal – são centrais na investigação da síndrome cardiorrenal aguda (Fig. 1a). Exemplos de mediadores não-fluxo no SRC-1 são a pressão venosa, a vazão simpática, sinais endócrinos de outros órgãos e sinais inflamatórios. A pressão venosa renal elevada provavelmente altera a função renal na insuficiência cardíaca e modelos animais. Entretanto, intervenções para reduzir a pressão venosa renal podem ser desafiadas pelo baixo débito cardíaco no SRC-1. Como algumas características do SRC-1 imitam as da sepse (veja acima) e como outros órgãos além do rim são lesados quando a função cardíaca está comprometida, a lesão renal também pode ser impulsionada por resposta neurológica sistêmica, endócrina ou inflamatória. Zhang et at. relatou que TLR4 contribui para o CA/CPR-induzido AKI em ratos. Eles observaram que a gravidade funcional e histológica da LRA após CA/CPR foi atenuado em camundongos TLR4 knockout, em que a expressão de TLR4 sinais a jusante foram diminuídos . Um relato de que o plasma de pacientes CRS-1 induziu apoptose monocitária e que a atividade plasmática caspase-8 está associada à gravidade do CRS-1 sugere ainda que a resposta imunológica sistêmica pode ser um conector cardiorrenal. Da mesma forma, Ramchandra et al. relataram que as interações neuro-humorais contribuem para a vasoconstrição renal e reduzem o fluxo sanguíneo renal em um modelo de insuficiência cardíaca ovina. O trabalho do nosso laboratório em PCR/CPR revelou a importância da proteína cardíaca nas conexões coração-rins, identificando a proteína LIM cardíaca, também conhecida como proteína-3 rica em cisteína (CSRP3), como um conector putativo. No coração, a CSRP3 (também conhecida como proteína LIM muscular) é um fator crítico de diferenciação miocárdica que upregula a transcrição dos genes do tecido conjuntivo (como a actina muscular lisa α). A CSRP3 está dramaticamente aumentada no plasma de sobreviventes de parada cardíaca humana e de camundongos após PCR/CPR. Avaliando a PRSC3 renialmente filtrada, encontramos uma upregulação significativa após a PCR/CPR. A administração de CSRP3 recombinante a ratos saudáveis levou à disfunção renal, proteinúria e tubulointersticial α – expressão da actina muscular suave . Com base nestas observações, a PRSC-3 renalmente filtrada e específica para cardiopatias parece ser um mecanismo de sinalização na RSC-1. Juntos, esses achados sugerem que novos conectores humorais podem desempenhar papéis importantes no SRC-1, e que a interrupção dessa sinalização pode fornecer um caminho para a prevenção.

Conclusão

É amplamente reconhecido que o resultado do SRC-1 piora na doença cardiovascular aguda. Além disso, estudos recentes têm destacado a interação em LRA entre o rim e outros órgãos, o que pode levar à disfunção de múltiplos órgãos. Em conclusão, a elucidação cuidadosa e gradual da complexa fisiopatologia da interação coração – rim é necessária e pode ser fundamental para descobrir novas abordagens terapêuticas e preventivas no SRC-1, potencialmente melhorando os resultados a curto e longo prazo.

Conflict of Interest Statement

Os autores não têm conflitos de interesse.

Funding Sources

Este material foi apoiado em parte pelo Departamento de Assuntos de Veteranos, Veterans Health Administration, Office of Research and Development, Biomedical Laboratory Research and Development (VA Merit Award #1I01BX004288 to MPH).

Author Contributions

Yoshio Funahashi: concebeu, redigiu e editou o manuscrito e realizou pesquisas críticas. Sheuli Chowdhury: realizou a pesquisa crítica e editou o manuscrito. Mahaba Eiwaz: realizou a pesquisa crítica e editou o manuscrito. Michael Hutchens: concebeu, redigiu e editou o manuscrito e realizou pesquisa crítica.

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