No Wellman College, milhares de hamsters invadiram o campus após serem acidentalmente libertados por Sherman Klump, um professor morbidamente obeso e bondoso. Enquanto isso, Sherman criou uma fórmula experimental que reconstrói o DNA de uma pessoa obesa de uma forma que lhe permite perder peso mais facilmente.
Após sua palestra, Sherman conhece e imediatamente se apaixona por Carla Purty, uma graduada em química que é uma grande fã do seu trabalho. Depois de jantar com sua família indelicada, Sherman convida Carla para sair, o que ela aceita, muito para surpresa de Sherman. O encontro começa bem com Carla mostrando admiração pelo trabalho de Sherman, mas o odioso comediante convidado do clube, Reggie Warrington, ridiculariza-o publicamente sobre o seu peso. Sherman fica deprimido e, após ter um pesadelo em que se torna um gigante esfomeado que destrói a cidade, ele testa seu soro em si mesmo, perdendo 250 quilos em segundos. Desiludido pela sua perda de peso imediata, ele sai e compra quantidades abundantes de roupas de tamanho normal para comemorar, e um carro esportivo Dodge Viper RT/10 de $47.000 na sua conta de despesas com a faculdade. Entretanto, Sherman descobre que os efeitos do soro são apenas temporários.
Sherman adota uma identidade falsa, “Buddy Love”, e convida Carla para sair no mesmo clube novamente. Reggie está presente novamente, e Sherman se vinga, interrogando-o impiedosamente. A personalidade “Buddy” de Sherman começa a desenvolver uma personalidade independente devido ao aumento dos níveis de testosterona da transformação, mudando gradualmente do seu “eu” regular de boa índole para o pervertido e super-confiante. O assistente de laboratório de Klump e o bom amigo Jason o vê fugindo da cena quando o soro começa a passar. Jason nota que deixou um cartão de crédito com o nome Klump no bar, e o persegue até seu carro acreditando ser um ladrão – testemunhando a transformação de Sherman de volta ao seu eu regular.
Na manhã seguinte, Dean Richmond marcou uma reunião com Sherman e o rico empresário Harlan Hartley no The Ritz para explicar o soro, na esperança de ganhar a doação de $10.000.000 de Hartley para o departamento de ciências. Sherman chega ao The Ritz fazendo-se passar por Buddy com a Carla. Quando Richmond o vê, Carla pergunta a Buddy se ele vai tomar o lugar de Sherman; ele faz isso, levando todo o crédito do trabalho de Sherman. Hartley e Richmond estão muito impressionados, e Richmond convida-o para o Baile dos Antigos Alunos na noite seguinte. Enquanto isso, Buddy pega três lindas mulheres, muito para a raiva e repugnância de Carla, que o larga e sai. Ele convida as mulheres e muitas outras pessoas de volta ao seu lugar para a noite para dar uma festa e dormir com as três mulheres.
Richmond não só despede Sherman, mas diz-lhe alegremente que Buddy vai tomar o seu lugar no Baile de Antigos Alunos. Sherman vê uma fita de vídeo zombador do seu alter ego e decide que já está farto do Buddy, tomando a decisão de destruir todas as amostras de soro, o que ele faz com a ajuda de Jason. Sherman planeja acertar as coisas com Carla e obter o subsídio de Hartley. Infelizmente, Buddy planejou isso escondendo uma amostra do soro em uma das latas de shake diet do Sherman, que Sherman bebe, fazendo com que ele se transforme novamente em Buddy. Jason tenta impedi-lo de ir ao baile, mas Buddy o derruba com um único soco no rosto e parte.
No baile, Buddy demonstra os efeitos do soro para a audiência, mas Jason chega a tempo e confronta Buddy, pois descobriu que os níveis de testosterona de Buddy estão a uma elevação letal de 60,000%. Buddy planeja beber uma grande soma da poção para se livrar de Sherman de vez; Jason sabe que se ele beber, isso matará Sherman e possivelmente Buddy. Os dois entram numa breve luta, mas o Sherman começa a lutar com o Buddy a partir de dentro. Sherman eventualmente se transforma em seu eu regular e admite seus erros para o público chocado, incluindo seus pais e Carla; ele diz que Buddy era quem ele pensava e todos os outros queriam que ele fosse, e que ele deveria aceitar a si mesmo pelo que ele é. Ao sair, Carla o detém e pergunta por que ele mentiu; ele diz que não acreditava que ela o aceitaria. Enquanto eles não iniciam uma relação romântica, Sherman e Carla permanecem amigos e compartilham uma dança juntos. Richmond reconduz Sherman e Hartley dá a doação a Sherman porque ele é “um cientista brilhante e um cavalheiro”