Abstract
Svampförgiftning är en relativt sällsynt orsak till akut leversvikt (ALF). I denna artikel analyseras patogenes, kliniska särdrag, prognostiska indikatorer och terapeutiska strategier för ALF sekundärt till intag av Amanita phalloides, som utgör den vanligaste och dödligaste orsaken till svampförgiftning. Leverskador från Amanita phalloides är relaterade till amanitinerna, kraftfulla toxiner som hämmar RNA-polymeras II, vilket leder till bristande proteinsyntes och cellnekros. Efter en asymtomatisk fördröjningsfas kännetecknas den kliniska bilden av gastrointestinala symtom, följt av lever- och njurpåverkan. Amatoxinförgiftning kan utvecklas till ALF och slutligen död om levertransplantation inte utförs. Dödligheten efter Amanita phalloides-förgiftning varierar mellan 10 och 20 %. Behandlingen av amatoxinförgiftning består av inledande medicinsk vård, stödåtgärder, avgiftningsterapier och ortotopisk levertransplantation. Den kliniska effekten av alla behandlingsmetoder är svår att påvisa eftersom randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar inte har rapporterats. Användningen av extrakorporeala leverassistansanordningar samt hjälplevertransplantation kan utgöra ytterligare terapeutiska alternativ.
1. Introduktion
Akut leversvikt (ALF) kan orsakas av intag av svampar som innehåller exceptionellt kraftfulla hepatotoxiner . Bland svampförgiftningar är amatoxinsyndromet av största betydelse eftersom det står för cirka 90 % av dödsfallen . Det kännetecknas av en asymtomatisk inkubationsperiod som följs av gastrointestinala och hepatotoxiska faser, som slutligen leder till multiorgansvikt och död.
Och även om den exakta incidensen av svampförgiftning inte uppskattas exakt på grund av ett förmodligen relativt stort antal underrapporterade fall, är amatoxinförgiftning ett världsomspännande problem. Ungefär 50-100 fall med dödlig utgång rapporteras varje år i Västeuropa och är mindre vanliga i Förenta staterna, men även fall av amatoxinförgiftning från Afrika, Asien, Australien, Central- och Sydamerika har beskrivits.
Amatoxinförgiftning orsakas av svamparter som tillhör de tre släktena Amanita, Galerina och Lepiota, där majoriteten av dödsfallen kan tillskrivas Amanita phalloides, allmänt känd som dödshatten (figur 1).
Bild av svampen Amanita phalloides, allmänt känd som dödshatten.
Som den vanligaste och dödligaste orsaken till svampförgiftning analyseras i denna artikel patogenes, kliniska särdrag, prognostiska indikatorer och terapeutiska strategier för ALF sekundärt till Amanita phalloides-förgiftning.
2. Mekanism för Amanita-toxicitet och patogenes av leverskada
Toxiciteten hos Amanita phalloides är relaterad till två distinkta grupper av toxiner: phallotoxiner och amatoxiner.
Fallotoxinerna består av minst sju föreningar som alla har sju liknande peptidringar. Deras giftighet ligger i tiamidbindningen av den svavelatom som är belägen på indolringen. Dessa toxiner orsakar skador på enterocyternas cellmembran och är därför ansvariga för de första gastrointestinala symtomen i form av illamående, kräkningar och diarré som nästan alla patienter uppvisar. Även om fallotoxiner är mycket giftiga för leverceller bidrar de i liten utsträckning till Amanita phalloides toxicitet eftersom de inte adsorberas från tarmen och inte når levern .
Amatoxinerna är bycykliska oktapeptider som bildas av minst nio olika föreningar . Av amatoxinerna är α-amanitin den viktigaste komponenten och tillsammans med β-amanitin sannolikt ansvarig för den toxiska effekten . De förstörs inte vid tillagning och kan finnas kvar i svampen efter långvarig kylförvaring . Den dödliga dosen är mycket låg: så lite som 0,1 mg/kg kroppsvikt kan vara dödligt för vuxna och denna mängd kan absorberas även om man äter en enda svamp.
Amanitiner adsorberas genom tarmepitelet och binder svagt till serumproteiner. Levern är det organ som främst påverkas, eftersom det är det första organet som påträffas efter absorption i mag-tarmkanalen . När de väl befinner sig i levern transporteras amanitiner av ett ospecifikt transportsystem in i hepatocyter, vilket ger upphov till en omfattande centrolobulär nekros . Ungefär 60 % av absorberat α-amanitin utsöndras i gallan och återförs till levern via den enterohepatiska cirkulationen . Andra organ, särskilt njurarna, är dock känsliga för deras toxicitet. Amatoxiner är inte i någon större utsträckning proteinbundna och elimineras från plasma inom 48 timmar efter intag . De filtreras av glomerulus och återabsorberas av njurtubuli, vilket leder till akut tubulär nekros . I post mortem-studier på djur och människor har cellskador också konstaterats i bukspottkörteln, binjurarna och testiklarna.
Amanitiner interagerar direkt med enzymet RNA-polymeras II i eukaryota celler och hämmar transkriptionen, vilket leder till en progressiv minskning av mRNA, bristfällig proteinsyntes och celldöd. Av denna anledning påverkas metaboliskt aktiva vävnader som är beroende av höga proteinsynteshastigheter, t.ex. cellerna i mag-tarmkanalen, hepatocyter och de proximalt konvoluterade tubulerna i njurarna, oproportionerligt mycket.
Enligt andra potentiella toxiska mekanismer har det föreslagits att alfa-amanitin verkar i synergi med endogena cytokiner (t.ex. tumörnekrosfaktor) och att detta kan orsaka cellskador genom induktion av apoptos .
3. Kliniska drag och diagnos
Den kliniska bilden till följd av Amanita phalloides-förgiftning kan sträcka sig från en mild subklinisk presentation till ett dödligt fulminant förlopp. Följaktligen utvecklar inte alla patienter med Amanita phalloides-förgiftning ALF och får en dödlig utgång. Förgiftningens totala svårighetsgrad beror på den mängd toxin som intagits och den tid som förflutit mellan intag och behandlingsstart.
Den kliniska bilden av Amanita phalloides-förgiftning delas klassiskt in i fyra på varandra följande faser (tabell 1).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
(1) Lagfas. Eftersom toxinerna inte är irriterande i sig själva kännetecknas den inledande fasen av avsaknad av tecken eller symtom. Inkubationstiden går från 6 till 40 timmar med ett genomsnitt på cirka 10 timmar. Det är viktigt för en tidig diagnos att misstänka amatoxinförgiftning i alla fall med en relativt lång latenstid mellan svampintag och symtomdebut, eftersom andra giftiga svampar som inte orsakar leverpåverkan vanligtvis framkallar gastrointestinala symtom mycket tidigare, 1-2 timmar efter intag .
(2) Gastrointestinal fas. Denna fas kännetecknas av illamående, kräkningar, krampaktig buksmärta och svår sekretorisk diarré. Både diarré och kräkningar kan bli grovt blodiga. Denna gastroenteritiska fas kan vara tillräckligt allvarlig för att resultera i syra-basstörningar, elektrolytavvikelser, hypoglykemi, uttorkning och hypotoni. Denna andra fas varar 12 till 24 timmar. Efter några timmar verkar patienten förbättras kliniskt om dehydreringen har korrigerats. Lever- och njurfunktionstesterna är vanligen normala vid detta stadium av sjukdomen. Om man inte gör en koppling till giftiga svampar kan dessa patienter felaktigt diagnostiseras med gastroenterit och skrivas ut hem om de är inlagda på sjukhus .
(3) Skenbart tillfrisknande. 36-48 timmar efter intag kan tecken på leverpåverkan förekomma. I detta tredje skede, trots den skenbara förbättringen av gastrointestinala symtom, skadar toxinerna både levern och njurarna, vilket resulterar i en progressiv försämring av leverenzymtesterna med en ökning av serumtransaminaser och mjölksyradehydrogenas. Kliniska tecken på leverpåverkan utvecklas till slut med begynnande gulsot.
(4) Akut leversvikt. I den sista fasen stiger transaminaserna dramatiskt och lever- och njurfunktionen försämras, vilket leder till hyperbilirubinemi, koagulopati, hypoglykemi, acidos, hepatisk encefalopati och hepatorenalt syndrom . Multiorgansvikt, disseminerad intravaskulär koagulation, mesenterisk trombos, kramper och död kan uppstå inom 1-3 veckor efter intag . Hos de patienter som har ett gynnsamt utfall sker däremot en snabb förbättring av leverfunktionstesterna, följt av ett fullständigt tillfrisknande och återställande av en normal livskvalitet.
Diagnosen bygger på en noggrann bedömning av anamnesen och de kliniska manifestationerna och kan bekräftas med hjälp av laboratorietester. Den första uppgiften är att koppla den kliniska presentationen till svampintag, eftersom sambandet kan döljas av fördröjningen mellan symtomdebut och svampmåltiden. När läkare intervjuar patienter eller deras släktingar som misstänks ha drabbats av svampförgiftning måste de inhämta en detaljerad historia om intaget. Viktiga frågor är bl.a. beskrivningen av den svamp som ätits, miljön där den skördades, antalet olika typer av svamp som ätits, förvaring före konsumtion, beredning före förtäring, uppkomsten av liknande symtom hos personer som ätit samma svamp och tidsramen mellan svampintaget och symtomdebuten. Amanitiner är värmebeständiga och är fortfarande aktiva efter långa lagringsperioder. Till skillnad från andra toxiner eller bakteriell kontaminering kan tillagning eller långvarig kylförvaring utesluta andra orsaker till svampförgiftning, men inte förgiftning på grund av Amanita phalloides .
Analys av amatoxinnivåer i serum är inte tillgänglig för rutinmässig användning i klinisk miljö. Det enda specifika laboratorietestet som finns tillgängligt är detektion av amatoxiner i urinen. Denna analys har till uppgift att bekräfta eller utesluta diagnosen, inte att gradera allvarlighetsgraden. Vi kan använda olika analysmetoder (RIA, ELISA, HPLC), som är mycket känsliga, utan falskt negativa resultat om de utförs under de första 48 timmarna efter intag . Dessa förfaranden för alfa-amanitinurin är ganska diffusa och inte tillgängliga endast på specialiserade centra. Tyvärr kan längre tider ogiltigförklara noggrannheten i urinanalysen. Dessutom är förhållandet mellan urinkoncentrationen av α-amanitin och allvarlighetsgraden av leverskadan mycket svagt .
För det sista kan en mykologs identifiering av eventuella kvarvarande svampar vara avgörande för diagnosen.
4. Behandlingsstrategier
Ingen specifik amatoxinantidot är tillgänglig. Den kliniska effekten av någon form av behandling av amatoxinförgiftning är svår att påvisa eftersom randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar inte har rapporterats.
Hanteringen av amatoxinförgiftning består av preliminär medicinsk vård, stödåtgärder, specifika terapier och levertransplantation. De specifika behandlingarna består av avgiftningsförfaranden och kemoterapier. En fullständig analys av världens erfarenheter av behandling av amatoxinförgiftning publicerades 2002 av Enjalbert et al. .
4.1. Preliminär medicinsk behandling
Den preliminära medicinska behandlingen består av gastrointestinala dekontamineringsförfaranden. Effektiviteten av dessa behandlingar är nära kopplad till ett tidigt utförande. På grund av den långa asymtomatiska latensen verkar den kliniska nyttan av dessa åtgärder vara ganska begränsad. Det finns inte tillräckligt med uppgifter för att stödja eller utesluta användningen av emesis som induceras av ipecaksirap, och det finns inte heller tillräckliga uppgifter för användning av hel tarmspolning. Magsköljning bör övervägas endast om den kan utföras tidigt efter intag .
4.2. Understödjande åtgärder
Det första målet bör inriktas på att behandla uttorkning, elektrolytavvikelser och metabolisk acidos som orsakas av förgiftningens gastrointestinala fas.
4.3. Specifika åtgärder
4.3.1. Avgiftningsförfaranden
Avgiftningsförfaranden består av två olika tillvägagångssätt: minskning av tarmabsorptionen och förbättring av utsöndringen.
(1) Oral avgiftning. Upprepad administrering av aktivt kol bör undvika reabsorption av toxinerna på grund av deras enterohepatiska cirkulation, även om det inte finns några bevis för att dess användning förbättrar det kliniska resultatet. Gastroduodenal aspiration genom ett nasogastriskt rör har rekommenderats som enda teknik eller i kombination med aktivt kol för att avlägsna gallvätska och avbryta den enterohepatiska cirkulationen, men den faktiska nyttan av dessa förfaranden är inte dokumenterad. Om diarrén har upphört rekommenderas användning av katartika .
(2) Urinavgiftning. Intensiv forcerad neutral diures rekommenderas inte längre, med en urinproduktion på 100-200 ml/h i 4-5 dagar som är tillräcklig för att öka den renala elimineringen av amatoxiner.
(3) Extrakorporala reningsmetoder. Behandling med Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) har nyligen beskrivits. Även om den verkliga effekten av denna metod, eller av andra leverstödssystem, bör analyseras i lämpliga prövningar, kan användningen av dem utgöra ett potentiellt ytterligare alternativ för att behandla patienter med allvarlig amanitinförgiftning. MARS är en modifierad dialytisk metod som efterliknar de biologiska egenskaperna hos hepatocytmembranet genom att överföra proteinbundna och vattenlösliga toxiska metaboliter från blodet till ett dialysatfack via ett särskilt membran. Metoden har visat sig vara effektiv när det gäller att förbättra leverfunktionen genom att kontinuerligt avlägsna proteinbundna ämnen. Det är dock allmänt accepterat att extrakorporeal dekontamineringsbehandling är användbar endast om den påbörjas mycket tidigt, snart efter det att de gastrointestinala symtomen uppträder .
4.3.2. Kemoterapier
Enligt retrospektiva uppgifter anger de flesta författare att silibinin och N-acetylcystein (NAC) kan vara effektiva vid behandling av patienter med Amanita phalloides-förgiftning . Många andra läkemedel användes tidigare vid amatoxinförgiftning: antibiotika, antioxidanter, tiokinsyror, hormoner och steroider: alla har övergivits.
Silibinin, ett vattenlösligt silymarinderivat, konkurrerar med amatoxiner för transmembrantransport och hämmar amanitins inträngning i hepatocyter, och har därmed en direkt hepatoprotektiv effekt . Dessutom verkar silibinin även påverka det sekundära upptaget i levern genom en enterohepatisk recirkulation.
Administrering av silibinin rekommenderas om patienten ses inom 48 timmar efter intag. Doserna är 20-50 mg/kg/dag intravenöst och behandlingen bör fortsätta i 48-96 timmar. Silymarinkapslar kan också ges i doser från 1,4 till 4,2 g/d oralt .
Penicillin G verkar ha en liknande verkningsmekanism, som förskjuter amanitin från bindningen till plasmaprotein och därmed främjar dess utsöndring och förhindrar dess hepatiska upptag . Penicillin G används vid kontinuerlig intravenös administrering av höga doser av Na/K-penicillin G (1 000 000 IE/kg den första dagen, därefter 500 000 IE/kg de två följande dagarna) . Även om kombinerad behandling med silibinin och penicillin har föreslagits finns det inga kliniska data som stöder att detta tillvägagångssätt är överlägset monoterapi med silibinin .
Data som tyder på hepatoprotektion genom antioxidanter stöder användningen av fria radikaler, såsom N-acetylcistein (NAC), vid behandling av amatoxinintoxikation . NAC används på många centra hos patienter med ALF som inte inducerats av paracetamol och dess administrering har föreslagits även vid amatoxinförgiftning även om uppgifterna är ganska begränsade. N-acetylcystein administreras vanligen intravenöst i 5 % dextros, men 0,9 % saltlösning kan också användas. Den föreslagna dosen är 150 mg/kg under 15 minuter intravenöst, följt av 50 mg/kg under 4 timmar intravenöst, följt av 100 mg/kg under 16 timmar intravenöst. Infusion av den första dosen under 30 till 60 minuter (i stället för 15 minuter) kan minska förekomsten av anafylaktoida reaktioner .
4.4. Levertransplantation och prognostiska indikatorer
Amatoxinförgiftning kan utvecklas till ALF och så småningom död, om levertransplantation (LT) inte utförs. På grundval av tillgängliga uppgifter varierar dödligheten efter Amanita phalloides-förgiftning mellan 10 och 20 % . Patienter med allvarlig leverskada bör läggas in på en intensivvårdsavdelning som är ansluten till ett levertransplantationscentrum.
Två kirurgiska alternativ, ortotopisk levertransplantation (OLT) och partiell levertransplantation (APOLT), har utvecklats. OLT är ett väletablerat förfarande som kräver lång immunosuppression för att förhindra avstötning av transplantatet. Eftersom vissa patienter med partiell hepatektomi och tillfälligt stöd kan ha fullständig morfologisk och funktionell återhämtning av sin egen lever kan APOLT utgöra ett alternativt tillvägagångssätt. Vid APOLT avlägsnas endast en del av den egna levern och resten lämnas in situ; transplantatet ger tillfälligt stöd tills den egna levern återhämtar sig och immunosuppressionen kan upphöra.
Det stora dilemmat hos patienter med ALF är att hitta rätt tidpunkt för transplantation. Om det kirurgiska ingreppet utförs för tidigt kan patienten ha överlevt utan försämrad livskvalitet. Om sökandet efter ett levertransplantat börjar för sent kan patienten dö innan ett lämpligt donatororgan blir tillgängligt. Flera uppsättningar kriterier för att bestämma tidpunkten för levertransplantation hos patienter med ALF har föreslagits, även om de inte är allmänt accepterade (tabell 2). Eftersom antalet patienter med amatoxinförgiftning som utvärderats för LT är ganska litet är de prognostiska indikatorerna inte klart definierade för detta specifika tillstånd.
|
|||||||||||||||||||||||||
De mest använda kriterierna för brådskande LT hos patienter med ALF är de från King’s College Hospital som beskrivs av O’Grady et al. som innehåller olika parametrar för paracetamol- och ickeparacetamolinducerad ALF. Dessa kriterier baseras på protrombintid (PT), ålder, etiologi, den tid som förflyter mellan gulsot och encefalopati samt bilirubinkoncentrationen. Clichy-kriterierna för brådskande LT baseras däremot på faktor V, ålder och encefalopati.
Vissa av dessa kriterier kan dock inte enkelt överföras på patienter med amatoxinförgiftning. Ganzert et al. analyserade retrospektivt utfallet av en stor serie fall av amatoxinförgiftning och fann att prediktorer för död var protrombinindex i kombination med serumkreatininnivån 3-10 dagar efter intag. Även om förekomsten av hepatisk encefalopati är ett absolut krav för att diagnosen ALF ska kunna ställas enligt Kings och Clichys kriterier, undersöktes denna kliniska manifestation inte tillräckligt i Ganzert et al. på grund av ”oprecisa uppgifter i patientjournalen”. Författarna föreslog därför att en patient med amatoxinförgiftning ska listas för akut LT oavsett förekomst av hepatisk encefalopati, om protrombinindexet är mindre än 25 % och serumkreatininet är större än 106 μmol/L den tredje dagen efter intag.
Också Escudié et al, i en retrospektiv studie som omfattade 27 patienter som tagits in för förgiftning med Amanita phalloides, föreslog att encefalopati inte bör vara en absolut förutsättning för att besluta om levertransplantation. Oavsett andra variabler bör dock en minskning av protrombinindex under 10 % av det normala (INR > 6) fyra dagar eller mer efter intag leda till att man överväger brådskande LT. Intressant nog föreslog dessa författare att ett intervall mellan intag av giftiga svampar och uppkomsten av diarré som är kortare än 8 timmar bör föranleda en särskilt noggrann övervakning på grund av den höga risken för dödlig utgång.
Det finns dessutom uppgifter från Enjalbert et al. i patienter som transplanterats på grund av amatoxinförgiftning visar att faktor V var under 20 % i alla fall utom ett.
Finalt bör man ta hänsyn till att de flesta studier om effekten av prognostiska kriterier för brådskande LT hos patienter med ALF har utförts i länder där transplantat vanligen är tillgängliga inom kort tid. Väntetiden på den akuta transplantationslistan, om den finns, kan dock vara mycket lång i andra delar av världen , och levertransplantation kanske aldrig utförs i andra . I dessa situationer kan användningen av nya terapier (t.ex. MARS) vara användbar, liksom tillgången till andra kirurgiska tekniker, t.ex. APOLT.