VARNINGAR
Inkluderat som en del av avsnittet ”Föreskrifter”
Föreskrifter
Infektioner
Seriösa, inklusive dödliga, infektioner inträffade hos 19 % av 317 patienter som behandlades med ALIQOPA monoterapi. Den vanligaste allvarliga infektionen var lunginflammation . Övervaka patienterna med avseende på tecken och symtom på infektion och håll tillbaka ALIQOPA vid infektion av grad 3 och högre .
Seriös pneumocystis jiroveci-pneumoni (PJP) förekom hos 0,6 % av 317 patienter som behandlades med ALIQOPA monoterapi . Innan behandling med ALIQOPA inleds bör man överväga profylax mot PJP för riskpopulationer. Avstå från ALIQOPA hos patienter med misstänkt PJP-infektion oavsett grad. Om det bekräftas, behandla infektionen tills den har upphört och återuppta sedan ALIQOPA i tidigare dos med samtidig profylax mot PJP .
Hyperglykemi
Hyperglykemi av grad 3 eller 4 (blodglukos 250 mg/dL eller mer) inträffade hos 41 % av 317 patienter som behandlades med ALIQOPA i monoterapi . Allvarliga hyperglykemiska händelser inträffade hos 2,8 % av patienterna. Behandling med ALIQOPA kan resultera i infusionsrelaterad hyperglykemi. Blodglukosnivåerna var vanligen högst 5 till 8 timmar efter infusionen och sjönk därefter till baslinjenivåer för en majoritet av patienterna; blodglukosnivåerna förblev förhöjda hos 17,7 % av patienterna en dag efter ALIQOPA-infusionen. Av 155 patienter med HbA1c <5,7 % vid baslinjen hade 16 (10 %) patienter HbA1c >6,5 % vid behandlingens slut.
Av de tjugo patienter med diabetes mellitus som behandlades i CHRONOS-1 utvecklade sju patienter hyperglykemi av grad 4 och två avbröt behandlingen. Patienter med diabetes mellitus ska endast behandlas med ALIQOPA efter adekvat glukoskontroll och ska övervakas noggrant.
Att uppnå optimal blodglukoskontroll innan varje ALIQOPA-infusion påbörjas. Håll inne, minska dosen eller avbryt ALIQOPA beroende på svårighetsgrad och persistens av hyperglykemi .
Hypertoni
Hypertoni av grad 3 (systolisk 160 mmHg eller högre eller diastolisk 100 mmHg eller högre) förekom hos 26 % av 317 patienter som behandlades med ALIQOPA som monoterapi . Allvarliga hypertensiva händelser inträffade hos 0,9 % av 317 patienter. Behandling med ALIQOPA kan leda till infusionsrelaterad hypertoni. Den genomsnittliga förändringen av systoliskt och diastoliskt blodtryck från baslinjen till 2 timmar efter infusion på cykel 1 dag 1 var 16,8 mmHg respektive 7,8 mmHg. Det genomsnittliga blodtrycket började sjunka ungefär 2 timmar efter infusionen; blodtrycket förblev förhöjt under 6 till 8 timmar efter starten av ALIQOPA-infusionen. Optimal blodtryckskontroll bör uppnås innan varje ALIQOPA-infusion påbörjas. Övervaka blodtrycket före och efter infusionen. Håll inne, minska dosen eller avbryt ALIQOPA beroende på svårighetsgrad och persistens av hypertoni .
Noninfektiös pneumonit
Noninfektiös pneumonit förekom hos 5 % av 317 patienter som behandlades med ALIQOPA monoterapi . Avvakta med ALIQOPA och genomför en diagnostisk undersökning av en patient som upplever pulmonella symtom såsom hosta, dyspné, hypoxi eller interstitiella infiltrat vid radiologisk undersökning. Patienter med pneumonit som tros orsakas av ALIQOPA har hanterats genom att hålla inne ALIQOPA och administrera systemiska kortikosteroider. Håll inne, minska dosen eller avbryt ALIQOPA beroende på svårighetsgrad och persistens av icke-infektiös pneumonit .
Neutropeni
Nutropeni av grad 3 eller 4 förekom hos 24 % av 317 patienter som behandlades med ALIQOPA i monoterapi. Allvarliga neutropeniska händelser inträffade hos 1,3 % . Övervaka blodvärdena minst en gång i veckan under behandling med ALIQOPA. Håll inne, minska dosen eller avbryt ALIQOPA beroende på neutropenins svårighetsgrad och persistens .
Svåra kutana reaktioner
Grad 3 och 4 kutana reaktioner inträffade hos 2,8 % respektive 0,6 % av 317 patienter som behandlades med ALIQOPA monoterapi . Allvarliga kutana reaktioner rapporterades hos 0,9 %. De rapporterade händelserna omfattade dermatit exfoliativ, exfoliativt utslag, pruritus och utslag (inklusive makulo-papulärt utslag). Håll inne, minska dosen eller avbryt ALIQOPA beroende på svårighetsgrad och persistens av allvarliga hudreaktioner .
Embryo-Fetal Toxicitet
Baserat på fynd hos djur och dess verkningsmekanism kan ALIQOPA orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. I reproduktionsstudier på djur orsakade administrering av copanlisib till dräktiga råttor under organogenesen embryofetal död och fosteranomalier hos råttor vid maternella doser så låga som 0,75 mg/kg/dygn (4,5 mg/m2/dygn kroppsyta), vilket motsvarar cirka 12 % av den rekommenderade dosen för patienter. Informera gravida kvinnor om den potentiella risken för ett foster. Rådge kvinnor med reproduktiv potential och män med kvinnliga partners med reproduktiv potential att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst en månad efter den sista dosen .
Information om patientrådgivning
Rådge patienten att läsa FDA-godkänd patientmärkning (PATIENTINFORMATION).
- Infektioner – Rådge patienterna om att ALIQOPA kan orsaka allvarliga infektioner som kan vara dödliga. Rådge patienterna att omedelbart rapportera symtom på infektion .
- Hyperglykemi – Rådge patienterna att en infusionsrelaterad ökning av blodglukos kan förekomma och att de ska meddela sin vårdgivare om eventuella symtom som uttalad hunger, överdriven törst, huvudvärk eller frekvent urinering. Blodglukosnivåerna ska vara väl kontrollerade före infusionen .
- Hypertoni – Informera patienterna om att en infusionsrelaterad ökning av blodtrycket kan inträffa, och att de ska meddela sin vårdgivare om eventuella symtom som yrsel, svimning, huvudvärk och/eller hjärtklappning. Blodtrycket ska vara normalt eller välkontrollerat före infusion .
- Non-infektiös pneumonit – Informera patienterna om risken för pneumonit och att rapportera eventuella nya eller förvärrade respiratoriska symtom, inklusive hosta eller andningssvårigheter .
- Neutropeni – Informera patienterna om behovet av regelbunden övervakning av blodvärdena och att de omedelbart ska meddela sin vårdgivare om de får feber eller om de får några tecken på infektion .
- Svåra hudreaktioner – Informera patienterna om att en allvarlig hudreaktion kan inträffa och att de ska meddela sin vårdgivare om de utvecklar hudreaktioner (utslag, rodnad, svullnad, klåda eller fjällning av huden) .
- Graviditet – Informera kvinnor med reproduktionspotential om att de ska använda effektiva preventivmetoder och att de ska undvika att bli gravida under behandling med ALIQOPA och under minst en månad efter den sista dosen. Rådge patienterna att omedelbart meddela sin vårdgivare i händelse av graviditet eller om graviditet misstänks under ALIQOPA-behandlingen. Rådge män med kvinnliga partners med reproduktiv potential att använda effektiva preventivmedel under behandling med ALIQOPA och i minst en månad efter den sista dosen .
- Avvänjning – Rådge att inte amma under behandling med ALIQOPA och i minst 1 månad efter den sista dosen .
Nonklinisk toxikologi
Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet
Karcinogenicitetsstudier har inte genomförts med copanlisib.
Copanlisib orsakade inga genetiska skador i in vitro- eller in vivo-analyser.
Fertilitetsstudier med copanlisib genomfördes inte; dock observerades negativa fynd i manliga och kvinnliga reproduktionssystem i toxicitetsstudier med upprepad dosering. Fynd hos hanråttor och/eller hundar omfattade effekter på testiklarna (degeneration av germinalepitel, minskad vikt och/eller tubulär atrofi), epidididymiderna (spermatiska rester, minskad vikt och/eller oligospermi/aspermi) och prostatan (minskad sekretion och/eller minskad vikt). Hos honråttor fanns bland annat effekter på äggstockar (blödning, hemorragiska cystor och minskad vikt), livmoder (atrofi, minskad vikt), vagina (mononukleär infiltration) och en dosrelaterad minskning av antalet honråttor i brunst.
Användning hos specifika populationer
Graviditet
Risksammanfattning
Baserat på resultat från djurstudier och verkningsmekanismen kan ALIQOPA orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna .
Det finns inga tillgängliga data hos gravida kvinnor för att informera om den läkemedelsassocierade risken. I reproduktionsstudier på djur resulterade administrering av copanlisib till dräktiga råttor under organogenesen i embryofetal död och fosteranomalier vid maternella doser som motsvarade cirka 12 % av den rekommenderade dosen för patienter (se uppgifter). Informera gravida kvinnor om den potentiella risken för ett foster.
Nedbrytande resultat under graviditet förekommer oavsett moderns hälsa eller användning av läkemedel. Bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador och missfall för den angivna populationen är okänd. I USA:s allmänna befolkning är den uppskattade bakgrundsrisken för större missbildningar och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 % till 4 % respektive 15 % till 20 %.
Data
Data från djur
I en studie av embryofetal utveckling hos råttor fick dräktiga djur intravenösa doser av copanlisib på 0, 0,75 eller 3 mg/kg/dag under organogenesiperioden. Administrering av copanlisib i dosen 3 mg/kg/dag resulterade i maternell toxicitet och inga levande foster. Administrering av copanlisib i dosen 0,75 mg/kg/dag var maternellt toxisk och resulterade i embryo-fetal död (ökade resorptioner, ökad postimplantationsförlust och minskat antal foster/dam). Dosen 0,75 mg/kg/dag resulterade också i ökad förekomst av grova yttre missbildningar hos foster (välvt huvud, missbildade ögonglober eller ögonhål), mjukdelar (hydrocephalus internus, ventrikelseptumdefekter, stora kärlmissbildningar) och skelettmissbildningar (dysplastiska ben i frambenen, missbildade revben och kotor samt bäckenförskjutning). Dosen på 0,75 mg/kg/dag (4,5 mg/m2 kroppsyta) hos råttor är ungefär 12 % av den rekommenderade dosen för patienter.
Efter administrering av radiomärkt copanlisib till dräktiga råttor är ungefär 1.5 % av radioaktiviteten (copanlisib och metaboliter) nådde fosterutrymmet.
Avvänjning
Risksammanfattning
Det finns inga uppgifter om förekomsten av copanlisib och/eller metaboliter i humanmjölk, effekterna på det ammade barnet eller på mjölkproduktionen. Efter administrering av radiomärkt copanlisib till lakterande råttor utsöndrades cirka 2 % av radioaktiviteten i mjölken; förhållandet mellan radioaktivitet i mjölk och plasma var 25-faldigt. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos ett ammande barn av copanlisib ska du råda en ammande kvinna att inte amma under behandling med ALIQOPA och i minst 1 månad efter den sista dosen.
Femor och män med reproduktionspotential
Testning av graviditet
ALIQOPA kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna . Utför graviditetstestning innan ALIQOPA-behandlingen inleds.
Konception
Kvinnor
Rådgiv kvinnliga patienter med reproduktionspotential att använda högeffektivt preventivmedel (preventivmedel med en misslyckandefrekvens <1% per år) under behandling med ALIQOPA och i minst en månad efter den sista dosen.
Män
Rådgiv manliga patienter med kvinnliga partners med reproduktionspotential att använda högeffektivt preventivmedel under behandling med ALIQOPA och i minst en månad efter den sista dosen.
Infertilitet
Det finns inga uppgifter om effekten av ALIQOPA på mänsklig fertilitet. På grund av copanlisibs verkningsmekanism och fynd i djurstudier förväntas negativa effekter på reproduktion, inklusive fertilitet.
Pediatrisk användning
Säkerheten och effektiviteten har inte fastställts hos pediatriska patienter.
Geriatrisk användning
Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter ≥65 år. Av 168 patienter med follikulärt lymfom och andra hematologiska maligniteter som behandlades med ALIQOPA var 48 % 65 år eller äldre medan 16 % var 75 år eller äldre. Inga kliniskt relevanta skillnader i effekt observerades mellan äldre och yngre patienter. Hos patienter ≥65 år upplevde 30 % allvarliga biverkningar och 21 % upplevde biverkningar som ledde till avbrott. Hos patienter <65 år upplevde 23 % allvarliga biverkningar och 11 % upplevde biverkningar som ledde till avbrytande.
Hepatisk nedsättning
Reducera ALIQOPA-dosen till 45 mg för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) . Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤1 × övre gränsen för normalvärdet och aspartataminotransferas > ULN, eller totalt bilirubin >1 till 1,5 × ULN och något AST). ALIQOPA har inte studerats hos personer med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) .