Grantee: Anirban Maitra, MD
Institution: Johns Hopkins University
Projekttitel: Notch-signalering i bukspottkörtelcancer
Pris: 2004 Pancreatic Cancer Action Network – AACR Career Development Award
Prisperiod: 1 juli 2004 – 30 juni 2006
Bidrag: 1 juli 2004 – 30 juni 2006
Bidrag: Klicka här för att ladda ner Dr Maitra’s Grant Snapshot (pdf)
Biografiska höjdpunkter
Dr Anirban Maitra tog sin läkarexamen från All India Institute of Medical Sciences i New Delhi, Indien 1996. Därefter har han avslutat en utbildning i anatomisk patologi vid University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas och ett stipendium i pediatrisk patologi vid Dallas Children’s Medical Center. Han kom till Johns Hopkins 2001 för ett kombinerat kliniskt/forsknings-stipendium i gastrointestinal/leverpatologi och anslöt sig till fakulteten 2002. Dr Maitra är för närvarande biträdande professor i patologi och onkologi och är affilierad lärare vid McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine. Han är biträdande redaktör för Current Molecular Medicine och har fått många utmärkelser för sina forskningsstudier, bland annat Benjamin Castleman Award, Warren R. Lang Award, Gordon Vawter Award, Harry Neustein Award och Lotte Strauss Award. Dr Maitras forskningsmål är inriktade på identifiering och preklinisk validering av rationella, cancerspecifika terapier för bukspottkörtelcancer.
Projektbeskrivning
Notch-signalvägen är en serie cellreceptorer och ligander (molekyler som binder till receptorerna) som orsakar tillväxt och förändringar i cellerna. Notch-signalvägen är viktig för utvecklingen av celler i embryon. Den är normalt avstängd eller vilande i vuxna celler. Aktiv Notch-signalering har dock hittats i flera cancerformer hos människor. Dr Maitra har visat att Notch-signalering spelar en roll i förändringar före cancer både hos människor och i musmodeller av bukspottkörtelcancer. I det finansierade projektet testas teorin att Notch-signalvägen spelar en cancerfrämjande roll i bukspottkörtelcancer och man försöker fastställa om inhibering av Notch-signalering har ett potentiellt terapeutiskt värde. Planerna är att manipulera olika komponenter i Notch-signalvägen i cancerceller i bukspottkörteln och sedan odla dem i laboratoriet för att avgöra om celltillväxten påverkas. Notch-systemet kommer sedan att hämmas i musmodeller för bukspottkörtelcancer för att se om tumörtillväxten hämmas. Studien kommer att vara den första funktionella karakteriseringen av Notch-signalering i mänsklig bukspottkörtelcancer och kommer att fastställa grunden för terapeutisk inriktning av signalvägen i bukspottkörtelcancer.
Resultat/resultat
Notch-signalvägen är aktiv i den stora majoriteten av bukspottkörtelcancer, men detta sker inte som ett resultat av genetiska förändringar i DNA (”mutationer”). Ännu viktigare är att det finns undergrupper av celler i bukspottkörtelcancer med tumörinitierande egenskaper som är särskilt känsliga för Notch-hämning (”cancerstamceller”). Genom att använda farmakologiska hämmare av Notch-signalering i bukspottkörtelcancer utplånas dessa tumörinitierande celler selektivt. Denna undergrupp av celler tros ligga till grund för återfall i bukspottkörtelcancer och för systemiska metastaser. Notch-hämmare utgör därför en särskilt övertygande grund för att utvärderas i kliniken, i kombination med mer traditionella kemoterapeutiska strategier.
Lärdomar
Detta projekt skulle inte ha varit genomförbart utan kollegors och mentorers gemensamma ansträngningar. Vetenskap kan inte bedrivas isolerat, och som junior forskare är det absolut nödvändigt att det finns ett lämpligt mentorskap.
Nästa steg
Målinriktning av Notch-signalvägen vid bukspottkörtelcancer har visat sig vara ett stort intresseområde för många läkemedelsföretag. Dr Maitra testar för närvarande några av dessa medel som är avsedda för det kliniska spåret.
Uppföljande finansiering
Enligt Dr Maitra var den största tillgången med Pancreatic Cancer Action Network — AACR Grant ”…att få in min fot i dörren för forskning om bukspottkörtelcancer. Det gav mig möjlighet att ägna engagerad tid åt att studera bukspottkörtelcancer och att bilda fruktbara samarbeten med forskare som delar detta forskningsintresse.”
R01 CA113669-01 (04/01/05-03/31/10). NIH/NCI, Hedgehog-hämmare i bukspottkörtelcancer.
1R21 DK072532-01 (08/01/05-07/31/08). NIH/NIDDK, Hedgehog Signaling in Pancreatic Neoplasia.
Publikationer relaterade till det finansierade projektet
Mullendore ME, Koorstra J-B, Li Y, Offerhaus GJ, Fan X, Henderson CM, Matsui W, Eberhart CG, Maitra A, Feldmann G. Ligand-dependent notch-signalering är involverad i tumörinitiering och tumörunderhåll i pankreascancer. (under granskning).