Anti-myeloperoxidas-antikroppar är associerade med framtida proliferativ lupusnefrit

Abstract

Bakgrund. Den subkliniska patofysiologin vid proliferativ lupusnefrit (PLN) har inte helt klarlagts. Myeloperoxidas anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp (MPO-ANCA) är associerad med PLN, men prediagnostiska nivåer har inte rapporterats. Metoder. Vi utförde en retrospektiv fall-kontrollstudie i Department of Defense Serum Repository (DoDSR) där vi jämförde MPO-ANCA-nivåer i longitudinella prediagnostiska serumprover för 23 biopsibekräftade patienter med proliferativ lupusnefrit (PLN) med DoDSR-identifierade kontroller med identifierad ålder, kön, ras och ålder för serummatchade friska och SLE utan LN-sjukdomskontroller. Vi jämförde också det tidsmässiga förhållandet mellan MPO-ANCA och antikroppar mot dubbelsträngat DNA (dsDNAab). Resultat. En större andel PLN-patienter hade prediagnostiska MPO-ANCA-nivåer över ≥3 U/mL och ≥6 U/mL jämfört med SLE utan LN (91 % jämfört med 43 %, ; 57 % jämfört med 5 %, , respektive). I subgruppsanalyser var MPO-ANCA-tröskeln på ≥3 U/mL signifikant vid <1 år (88 % mot 39 %, ) och 1-4 år (87 % mot 38 %, ) före diagnos. Statistiskt signifikanta subkliniska MPO-ANCA-nivåer (≥3 U/mL) förekom före statistiskt signifikanta dsDNAab ≥ 3 IU/ml (89 % mot 11 %, ). Slutsatser. Subkliniska MPO-ANCA-nivåer kunde skilja framtida PLN från SLE utan LN. MPO-ANCA manifesterar sig före klinisk sjukdom och subkliniskt dsDNAab för att antyda att det kan bidra direkt till PLN-patogenitet.

1. Introduktion

Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en morbid autoimmun sjukdom med multisystemorganpåverkan . Lupusnefrit (LN) förekommer hos ungefär hälften av SLE-patienterna. Patogenesen för SLE och LN är mycket bättre förstådd men ännu inte helt klarlagd. Det kan finnas mer än en sjukdomsmekanism, var och en med flera nödvändiga brister. Många autoantikroppar är förknippade med både SLE och LN, bland annat antineutrofila cytoplasmatiska antikroppar (ANCA) . Perinukleära antineutrofila cytoplasmatiska antikroppar (pANCA) och särskilt anti-myeloperoxidas-antikroppar (MPO-ANCA) är de dominerande ANCA som rapporterats . Samtidigt har man rapporterat om en öppen klinisk manifestation av både ANCA-associerad vaskulit (AAV) och SLE . Även utan kliniska tecken på AAV är ANCA positivt hos 16-42 % av SLE-patienterna . Ett varierande antal LN-patienter kan ha orsakat detta breda intervall. ANCA är positivt hos 37-53 % av LN-patienterna och är vanligare hos LN-patienter än hos SLE-patienter utan LN . ANCA är också starkare förknippat med diffusa proliferativa LN (PLN) än andra typer av LN, samt vanligare i crescentiska PLN än PLN utan crescentiska . Även om ANCA:s bidrag till AAV har beskrivits väl är det oklart om ANCA direkt bidrar till LN-patogenesen eller om ANCA helt enkelt är en passiv sjukdomsmarkör . Återfall i SLE är förknippat med positiva ANCA-nivåer . Men endast närvaron, och inte den absoluta nivån av ANCA, har korrelerats med sjukdomens svårighetsgrad. Inga tidigare studier har utvärderat prediagnostiska ANCA-nivåer eller deras tidsmässiga förhållande till andra biomarkörer för att ge insikt i subklinisk SLE och LN-patofysiologi. Arbuckle et al. beskrev utvecklingen av prediagnostiska autoantikroppar i en allmän SLE-population men utvärderade inte MPO-ANCA . Vi rapporterade nyligen att dsDNAab oftare blev förhöjt före PLN än före SLE utan LN . Subkliniska ANCA-nivåer mättes i samma serumprover från Department of Defense Serum Repository (DoDSR). Vi antog att ANCA skulle förhöjas i en större andel av PLN-personerna före diagnosen än SLE-patienter utan LN och friska kontroller. Baserat på vår tidigare upptäckt att ANCA finns före anti-GBM-antikroppar vid anti-GBM-sjukdom, antog vi också att ANCA-nivåerna skulle vara förhöjda före både dsDNAab och CRP för att antyda ett direkt bidrag till PLN-patofysiologin .

2. Material och metoder

Vi utförde en retrospektiv fall-kontroll serumbankstudie där vi jämförde MPO-ANCA- och PR3-ANCA-nivåerna år före PLN-diagnosen med matchade friska kontroller och kontroller av SLE utan LN-sjukdom. Vi har tidigare rapporterat prekliniska dsDNAab- och CRP-nivåer för samma patienter och serumprover.

Som tidigare beskrivits identifierade vi 23 fall av biopsibevisad PLN (WHO-klass III eller WHO-klass IV) från Walter Reed Army Medical Center njurbiopsidatabas från 1993 till 2009. En omfattande elektronisk databasgranskning utfördes för varje PLN-fall för att fylla i ett formulär för insamling av kliniska bakgrundsdata. Inget av fallen hade mediciner i sin journal som förknippades med läkemedelsinducerad lupus.

Den Department of Defense Serum Repository (DoDSR) identifierade 23 ålder, kön, ras och ålder på serumprov matchade friska och 21 SLE utan LN-sjukdomskontroller . Varje sjukdomskontroll hade minst en sjukhusvistelse eller tre ICD-9-koder för SLE (711.0) utan en ICD-9-kod för lupus nefrit (583.81) eller andra urinavvikelser som tyder på odiagnostiserad LN. De strängare urvalskriterierna minimerade risken för att inkludera falskt positiva fall som felaktigt kodats under en i slutändan negativ SLE-utredning. DoDSR tillhandahöll också en förteckning över alla andra ICD-9-koder för varje matchande sjukdomskontroll för att dokumentera komorbiditeter. Walter Reed-specifik SLE utan LN-sjukdomskontroller skulle inte ha matchats effektivt med avseende på ålder, kön, ras och serumprovets ålder. Detta skulle ha kunnat införa oöverstigliga förväxlingsfaktorer i den slutliga datamängden.

DoDSR tog sedan ut de äldsta, näst senaste och senaste 0,5 ml serumproverna före PLN- eller SLE utan LN-diagnosen och skickade dem till Quest Diagnostics Nichols Institute (Chantilly, VA).

2.1. Laboratorieanalyser

2.1.1.1. Mätning av MPO-ANCA

Kvantitativ mätning av serumkoncentrationen av MPO-ANCA-antikroppar utfördes med hjälp av Varelisa™ MPO-ANCA EIA-kitet (Phadia GmbH, Freiburg, Tyskland). Serumalikvots från försökspersonerna späddes 1 : 101 med provspädningsvätska och kördes i två exemplar. Mikrocellerna var förbelagda med renat humant MPO. 100 mikroliter vardera av kalibratorer (0, 3, 7, 16, 40 och 100 U/ml), kontroller och utspädda serumprover från försökspersoner fördelades i brunnarna, och analysen utfördes enligt beskrivningen i bruksanvisningen. Den sekundära antikroppen var ett pepparrotperoxidas-märkt anti-humant IgG-konjugat, och detektion uppnåddes med hjälp av TMB som stoppades med fosforsyralösning. Absorbansen bestämdes vid 450 nm. Resultaten rapporteras i U/ml, med ett mätområde på 1,0 till 100 U/ml och en detektionsgräns på 1,0 U/ml. Ett kliniskt negativt resultat anges med <6,0 U/ml. Variabiliteten inom analysen var 4,8-9,5 CV och variabiliteten mellan analyserna var 3,5-10,7 CV inom standardernas intervall. Frekvensfördelningen hos 432 friska personer var 1,5 U/ml (95:e percentil, 3,4 U/ml).

2.1.2. Mätning av PR3-ANCA

Kvantitativ mätning av serumkoncentrationen av PR3-ANCA-antikroppar utfördes med hjälp av Varelisa™ PR3 ANCA EIA-kitet (Phadia GmbH, Freiburg, Tyskland). Serumalikvots från försökspersonerna späddes 1 : 101 med provspädningsvätska och kördes i två exemplar. Mikrocellerna var förbelagda med renad mänsklig neutrofil PR3. 100 mikroliter vardera av kalibratorer (0, 3, 7, 16, 40 och 100 U/ml), kontroller och utspädda serumprover från försökspersoner fördelades i brunnarna, och analysen utfördes enligt beskrivningen i bruksanvisningen. Den sekundära antikroppen var ett pepparrotperoxidas-märkt anti-humant IgG-konjugat, och detektion uppnåddes med hjälp av TMB som stoppades med fosforsyralösning. Absorbansen bestämdes vid 450 nm. Resultaten rapporteras i U/ml, med ett mätområde på 0,5 till 100 U/ml och en detektionsgräns på 0,5 U/ml. Ett kliniskt negativt resultat anges med <6,0 U/ml. Variabiliteten inom analysen var 4,8-5,9 % CV och variabiliteten mellan analyserna var 2,4-9,3 % CV över standardernas intervall. Frekvensfördelningen hos 432 friska personer var 0,7 U/ml (95:e percentil, 1,2 U/ml). För alla tre analyser avrundades resultaten till och rapporterades i hela tal.

2.2. Statistisk analys

Procenten av PLN-personerna med MPO-ANCA över utvalda tröskelvärden före diagnosen jämfördes med friska och SLE utan LN-sjukdomskontroller med hjälp av Fisher exakta sannolikhetstest. Oddsförhållanden och 95-procentiga konfidensintervall beräknades också. Samma statistiska analys användes för alla sekundära resultat och subgruppsanalyser. Konditionell logistisk regression och ROC-kurvor utfördes med STATA 12.0. Absolut MPO-ANCA-förändring per år beräknades genom att dividera skillnaden mellan senaste MPO-ANCA (MPO-ANCAl) minus index MPO-ANCA (MPO-ANCAi) med skillnaden i dagar () mellan de två proverna () och multiplicera summan med 365 dagar/år . Oändliga oddskvotvärden uppskattades genom att lägga till 1 till täljaren (om 0 kontroller var positiva) eller nämnaren (om alla studiedeltagare var positiva) för både sjukdoms- och kontrollgrupperna.

DoDSR kunde inte tilldela en matchande sjukdomskontroll för ett fall. Serumprover för en andra sjukdomskontroll förstördes oavsiktligt vid Quest, vilket innebär att det fanns två mindre sjukdomskontrollpersoner för analys av hela tidsperioden före diagnosen. Inte alla försökspersoner hade prover tillgängliga för varje undergrupps tidsperiod. Om flera serumprover fanns tillgängliga för en försöksperson under en viss tidsperiod för analys av en subgrupp, var det den högsta antikroppsnivån som avgjorde gruppindelningen. Endast 20 försökspersoner hade flera serumprover för utvärdering av förändringar i MPO-ANCA-nivåer över tiden. Antecedent höjning av MPO-ANCA jämfört med dsDNAab eller CRP fastställdes endast för patienter med en tydlig initial förhöjning av biomarkörer. Om båda blev förhöjda i samma prov eller om ingen av dem var förhöjda i något prov före diagnosen fastställdes ingen antecedent förhöjning.

Denna studie godkändes av Human Use Committee vid Walter Reed National Military Medical Center och informerat samtycke avstod.

3. Resultat

3.1. Demografi

Som tidigare rapporterats bestod den här studiepopulationen av övervägande afroamerikanska kvinnor under 40 år. Led, hematologisk och dermatologisk inblandning var vanligast (tabell 1). Endast tre av studiepatienterna hade ANCA-laboratorier vid diagnosen och alla var negativa. Majoriteten av PLN-personerna hade ett förhöjt dsDNAab, hematuri och/eller proteinuri och WHO-klass IV LN på biopsi vid diagnosen (tabell 1). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i fråga om led-, hud-, hjärt-, lung- eller hematologisk involvering mellan PLN-gruppen och kontrollgruppen med SLE utan LN-sjukdom (tabell 1).

3.2. MPO-ANCA och PR3-ANCA

En större andel av PLN-fallen hade en förhöjd MPO-ANCA-nivå (≥6 U/mL) jämfört med både matchade friska och SLE utan LN-sjukdomskontroller vid någon tidpunkt före diagnosen (57 % jämfört med 0 %, ; 57 % jämfört med 5 %, , resp.) och i undergruppen mindre än ett år före diagnosen (59 % jämfört med 0 %, <0,001; 59 % jämfört med 8 %, , resp.). Ingen signifikant skillnad hittades i undergrupperna 1-4 år och >4 år före diagnos (tabell 2). Fler PLN-patienter hade en MPO-ANCA-nivå ≥ 3 U/mL jämfört med matchade friska och sjukdomskontroller vid vilken tidpunkt som helst (91 % jämfört med 26 %, ; 91 % jämfört med 43 %, , resp.), mindre än ett år före diagnosen (88 % jämfört med 19 %, ; 88 % jämfört med 39 %, , resp.), 1-4 år (87 % jämfört med 13 %, ; 87 % jämfört med 38 %, , resp.) och >4 år (69 % jämfört med 25 %, ; 69 % jämfört med 44 %, , resp.) före diagnosen (tabell 2). Villkorlig logistisk regression visade att varje stegvis U/ml ökning av MPO-ANCA ökade oddsen för framtida PLN-diagnos jämfört med både friska kontroller och kontroller av SLE utan LN-sjukdom (OR 9,1 , ; OR 1,5 , , resp.; tabell 3).

CLR för MPO-ANCA per enhet: PLN jämfört med kontroller OR (oddskvot) CI (konfidensintervall) värde Hälsosamma kontroller 9.1 3.4-24.5 <0.001 Sjukdomskontroller 1.5 1.2-1.8 <0.001 Alla kontroller 7.1 1,2-44,2 <0,001

Tabell 3

Konditionell logistisk regression (CLR) för PLN MPO-ANCA per enhet jämfört med friska kontroller, SLE utan LN-sjukdomskontroller och alla kontroller tillsammans.

MPO-ANCA ROC-området under kurvan var större än 0.7 vid mindre än 1 år, 1-4 år och mer än 4 år för analys av PLN-fall med både friska kontroller (figur 1) och kontroller med SLE utan LN-sjukdom (figur 2).

Figur 1

MPO-ANCA mottagaroperationskurvor för PLN-fall jämfört med friska kontroller för <1 år, 1-4 år och >4 år före PLN-diagnos.

Figur 2

MPO-ANCA mottagarkurvor för PLN-fall jämfört med kontroller med SLE utan LN-sjukdom för <1 år, 1-4 år och >4 år före PLN-diagnos.

Varken PLN-fallen eller sjukdoms- och friska kontroller hade en förhöjd PR3-ANCA-nivå i något serumprov. En större andel av PLN-fallen hade en PR3-ANCA-nivå ≥ 2 U/ml jämfört med både matchade friska och sjukdomskontroller vid någon tidpunkt före diagnosen (30 % jämfört med 4 %, för båda).

3.3. Tidsförlopp för antikroppsutveckling

I PLN-patienterna blev MPO-ANCA förhöjt i median 139 dagar (25 %, 75 %; 63, 258 dagar) före diagnosen. MPO-ANCA var ≥3 U/mL i median 5,75 år före diagnosen (25 %, 75 %; 1,3, 7,5 år), vilket är en underskattning eftersom denna nivå fanns i äldsta indexprov hos 81 % av patienterna. PR3-ANCA ≥ 2 U/mL fanns endast i serumprover med en samtidig förhöjd MPO-ANCA.

En större andel av PLN-fallen hade en ökning av MPO-ANCA över tid i jämförelse med både friska och SLE utan LN-sjukdomskontroller (70 % jämfört med 10 %, ; 70 % jämfört med 16 %, , respektive; tabell 4). Endast PLN-fall hade en MPO-ANCA-ökningstakt som var större än 0,5 U/mL/år (45 % jämfört med 0 %, ) eller en absolut ökning som var större än 3 U/mL (30 % jämfört med 0 %, ; tabell 4). Dessutom var en MPO-ANCA på ≥3 som steg mer än 1 U/ml över tiden mycket specifik för PLN (45 % jämfört med 0 %, )

3.4. MPO-ANCA kontra dsDNAab och CRP

Den lägsta statistiskt signifikanta subkliniska MPO-ANCA-nivån (≥3 U/mL), 50 % av tröskelvärdet för klinisk sjukdom, fanns före den lägsta statistiskt signifikanta subkliniska dsDNAab-nivån (≥3 U/mL), liksom den dsDNAab-nivå som är 50 % av tröskelvärdet för klinisk sjukdom (≥5 U/mL) när det var möjligt att fastställa en antikropp som föregåtts av en sjukdom (89 % mot 11 %, ; 100 % jämfört med 0 %, resp.; tabell 5). Det var inte möjligt att fastställa det tidsmässiga förhållandet mellan antikropparna i de fall då båda antikropparna passerade tröskelvärdena i samma serumprov eller inte passerade tröskelvärdet i något prov.

Det fanns inget samband mellan förhöjt dsDNAab och förhöjt MPO-ANCA (kompletterande tabell 1). DsDNA-antikroppar var så höga som 640 IU/ml i samband med en låg normal MPO-ANCA-nivå ≤ 3 U/mL. MPO-ANCA var så förhöjd som 16 i samband med en låg normal dsDNA-nivå ≤ 5 U/mL.

Fler PLN-patienter hade en MPO-ANCA-nivå ≥ 3 U/mL före ett förhöjt CRP på >0,8 mg/dL (100 % jämfört med 0 %, )

4. Diskussion

Förutom SLE har MPO-ANCA beskrivits vid diagnos i subpopulationer av flera autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar för att inkludera anti-GBM-sjukdom, IgA-nefropati och inflammatorisk tarmsjukdom . Det är oklart om MPO-ANCA bidrar direkt uppströms till immundysreglering eller om det helt enkelt är en passiv sjukdomsmarkör. Prediagnostiska autoantikroppstrender och tidsmässiga förhållanden bidrar till att besvara denna fråga. Tidigare har MPO-ANCA påvisats både före anti-GBM-antikroppar och anti-GBM-diagnos. Vi beskriver för första gången den naturliga utvecklingen av subklinisk ANCA vid PLN och SLE utan LN. Subklinisk MPO-ANCA ≥ 3 U/mL var associerad med PLN men inte med SLE utan LN. En stigande prediagnostisk MPO-ANCA var också associerad med framtida PLN. En prediagnostisk MPO-ANCA som både var över 3 U/mL och fortsatte att stiga med tiden var mest specifik för utveckling av PLN. Dessa associationer kan vara ännu starkare om de få SLE utan LN-sjukdomskontroller med MPO-ANCA utvecklar LN i framtiden. 3 U/mL är 50 % av den övre normalgränsen för MPO-ANCA-analysen. Men onormala ANCA-nivåer fastställdes i kohorter av patienter med aktiv vaskulit och inte PLN eller SLE utan LN. Det är rimligt att onormala subkliniska tröskelvärden för andra sjukdomsprocesser är annorlunda. Tidigare studier av autoimmuna sjukdomar har också fastställt statistiskt signifikanta prediagnostiska tröskelvärden inom det normala diagnostiska intervallet som överensstämmer med dessa resultat.

Förbättrad kunskap om subkliniska MPO-ANCA-trender skulle kunna ha prognostiska implikationer. Sammantaget kan även låga men signifikanta MPO-ANCA förebåda framtida PLN hos SLE-patienter utan LN. Och upp till 35 % av SLE-patienterna kommer att manifestera LN efter den första diagnosen . Närmare uppföljning av högriskpatienter med MPO-ANCA-positiva SLE-patienter utan LN skulle kunna underlätta en snabbare diagnos med tidigare ingrepp för att bättre bevara kvarvarande njurfunktion. Men prospektiv bekräftelse i en kohort av SLE utan LN krävs innan någon formell klinisk implementering.

Förbättrad kunskap om subkliniska MPO-ANCA-trender skulle också kunna bredda vår förståelse av PLN-patofysiologi. Det finns en stark korrelation mellan ANCA och dsDNAab vid diagnos, men det subkliniska förhållandet var tidigare okänt . Vi fann att statistiskt signifikanta subkliniska MPO-ANCA-nivåer föregick statistiskt signifikanta subkliniska dsDNAab-nivåer (bestämda på samma prover och rapporterade i en tidigare publikation) när en tydlig antecedent antikropp kunde fastställas. Och båda autoantikropparna finns före förhöjt CRP, en surrogatinflammatorisk markör för tidig subklinisk sjukdom. Summan av dessa data tyder på att MPO-ANCA kan delta uppströms i patogenesen av PLN.

MPO-ANCA-seropositivitet har tidigare tillskrivits korsreaktivt dsDNAab, men det finns en mängd bevis som tyder på att detta inte är det enda bidraget . Jethwa et al. rapporterade övertygande in vitro-bevis för att DNA/dsDNAab-komplex från serum från aktiva SLE-patienter kan binda katjoniskt MPO i ANCA-immunoassays för att orsaka ett ”falskt positivt” test. Disassociation av DNA från dsDNAab-bindningsstället minskade dock de efterföljande MPO-ANCA-nivåerna, men normaliserade dem inte, vilket tyder på att MPO-ANCA verkligen kan ha funnits. Dessutom var förhöjda dsDNAab-nivåer i vår studie inte förknippade med förhöjda MPO-ANCA-nivåer. Det fanns exempel på kraftigt förhöjt dsDNAab med nästan odetekterbar MPO-ANCA samt kraftigt förhöjt MPO-ANCA med nästan odetekterbar dsDNAab. Dessa resultat stöder inte teorin att MPO-ANCA-positivitet enbart förklaras av korsreaktivitet med dsDNAab. Korsreaktion av dsDNAab skulle resultera i en stark korrelation mellan MPO-ANCA- och dsDNA-seropositivitet och -titer, eftersom alla analyser utfördes samma dag på samma plattform. Genom att utvärdera preklinisk kvantitativ MPO-ANCA kunde vi dessutom visa att statistiskt signifikanta MPO-ANCA-nivåer uppstod innan dsDNAab var närvarande för att binda MPO, vilket överensstämmer med verklig antikroppsproduktion. Slutligen har Falk et al. identifierat den mest patogena epitopspecifika MPO-ANCA (anti-MPO 1-antikropp) som var förhöjd hos 17 % av SLE-kontrollerna. Det är möjligt och troligt att både äkta MPO-ANCA och DNA/dsDNAab-bundna MPO-komplex kan bidra till MPO-ANCA-seropositivitet.

MPO-ANCA-stimulering av NETosis, externalisering av cellulärt kromatin och cytoplasmaproteininnehållande fibrer som fångar upp patogener eller stimulerar autoantikroppsproduktion, är en spännande hypotes för MPO-ANCA-riktad patogenicitet. NETosis har inte utvärderats specifikt tidigare, men tidigare litteratur stöder hypotesen. MPO-ANCA utlöser neutrofil NET-utveckling in vitro. Det finns en ökad NET-bildning vid både MPO-ANCA-vaskulit och SLE. NET-belastning kan fungera som en nidus för dsDNAab, ANA, C1q och ytterligare MPO-ANCA-produktion för att inducera en skadlig positiv återkopplingscykel. Både NET och autoantikroppar som innehåller immunkomplex kan sedan orsaka skador på slutorganen, inklusive LN . Det finns bevis för att NETosis har ett starkare samband med LN än SLE utan LN. En bestående NET-belastning är förknippad med LN samt förhöjda dsDNAab- och anti-NET-antikroppar. Nätande neutrofiler som finns i njurbiopsier är specifikt förknippade med PLN och ökad sjukdomsaktivitet vid njurbiopsi .

DoDSR-studiebegränsningar som är inneboende i den retrospektiva fall-kontrolldesignen har rapporterats tidigare . För denna specifika studie begränsade den relativt låga urvalsstorleken kraften för subgruppsanalyser. Ytterligare kontroller av mesangial och membranös lupus nefrit-sjukdom saknades. Beräkningar av MPO-ANCA-förändringar över tiden förutsätter en linjär ökning, vilket inte har bevisats. Avsaknad av jämförelselitteratur för preklinisk MPO-ANCA-utvärdering under diagnostiska tröskelvärden var inledningsvis ett bekymmer. Men, procent av friska kontroller med MPO-ANCA ≥ 3 U/ml i den här studien var likartad med den som hittades i vår anti-GBM-sjukdomsstudie (23 % jämfört med 17 %). Och nu har vi rapporterat signifikanta skillnader mellan procent av sjukdoms- och kontrollpatienter med subkliniska biomarkörer över tröskelvärden inom det normala diagnostiska intervallet i flera studier . En sista begränsning är att ett litet antal prediagnostiska prover från PLN-fall kan ha daterats mellan SLE- och PLN-diagnosen. Men i likhet med den allmänna befolkningen diagnostiserades majoriteten av PLN-fallen samtidigt eller inom ett år efter SLE-diagnosen, och när prediagnostiskt MPO-ANCA var positivt var det oftast också positivt i det tidigast tillgängliga provet. På grund av dessa begränsningar bevisar dessa data inte att MPO-ANCA direkt bidrar till patogeniteten i en subpopulation av PLN. Uppgifterna bidrar helt enkelt till vår förståelse av PLN:s komplexa och inte helt utredda patofysiologi.

Följande studier krävs för att mer fullständigt beskriva den subkliniska patofysiologin hos PLN. Preklinisk förekomst, bana och tidsmässig relation av anti-Smith-, anti-RNP-, anti-DNAas-, anti-C1q-, anti-laktoferin-, anti-Cathepsin G-, anti-elastas- och anti-NET-antikroppsnivåer måste utvärderas i en större kohort av PLN. Ytterligare jämförelsegrupper för kontroll av mesangiala och membranösa LN-sjukdomar kommer att stärka analysen. Mesangial LN är en särskilt viktig jämförelsegrupp eftersom den kan ha en liknande klinisk presentation som tidig PLN. Dessutom måste vi bättre karaktärisera den prediagnostiska MPO-ANCA för att inkludera epitopspecificitet, Fc-glykosyleringsmönster och aviditet . För att bekräfta de patogena egenskaperna krävs en utvärdering in vitro av förmågan hos PLN-prediagnostiska MPO-ANCA att utlösa NET-frisättning från neutrofiler. MPO-ANCA kan spela en allmän roll i den autoimmuna patogenesen och åtminstone delvis förklara observerade subkliniska och kliniska autoimmuna överlappningssyndrom.

MPO-ANCA kan hjälpa till att avgränsa de SLE-patienter som löper risk att drabbas av framtida PLN och kan också direkt bidra till PLN-patogenesen. En mer exakt förståelse av preklinisk SLE-patogenes kan ge mer specifika framtida terapeutiska mål för forskning.

Oppenbargörande

De åsikter som uttrycks i det här manuskriptet är författarnas egna och återspeglar inte den officiella policyn hos armédepartementet, försvarsdepartementet eller den amerikanska regeringen.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.

Supplementary Materials

Supplemental Table 1: en jämförelse mellan procenten av PLN-fall med förhöjt dsDNAab som har en samtidig förhöjd MPO-ANCA jämfört med de som har en normal MPO-ANCA. (Kompletterande material)