Margil gick in i franciskanerorden i sin hemstad Valencia i Spanien den 22 april 1673. Efter sin prästvigning anmälde han sig frivilligt till de indianska missionerna och anlände till Vera Cruz den 6 juni 1683. Han var stationerad vid missionskollegiet i Santa Cruz, Querétaro, men var allmänt engagerad i att nå missioner i Yucatan, Costa Rica, Nicaragua och särskilt i Guatemala.
Han gick alltid barfota, utan sandaler, fastade varje dag på året, använde sig aldrig av kött eller fisk och tillämpade disciplinen och andra botgöringsinstrument på sig själv obarmhärtigt. Han sov mycket lite, men tillbringade större delen av natten i bön, liksom den tid som var avsatt för siesta.
Den 25 juni 1706 utsågs Margil till den första förmyndaren för det nyuppförda missionskollegiet i Guadalupe, Zacatecas. År 1716 ledde han en grupp på tre fäder och två lekmannabröder till Texas och grundade missionerna Guadalupe bland Nacogdoches, Dolores bland Ays och San Miguel bland Adays. Dessa platser ligger i dagens östra Texas och norra Louisiana.
När fransmännen förstörde dessa uppdrag drog sig fader Margil tillbaka till Rio San Antonio (San Antonio-floden). Han stannade kvar i närheten av den nuvarande staden San Antonio i Texas i mer än ett år. Där upprättade han Mission San José (Texas) för att betjäna coahuiltekanindianerna.
Därefter återvände han med sina präster till platsen för sin tidigare verksamhet, återställde missionerna och ägnade sin uppmärksamhet åt de franska bosättarna i Louisiana. År 1722 valdes han till förmyndare för sitt kollegium; vid slutet av sin ämbetstid återupptog han missionsarbetet i Mexiko. Han dog i Mexico City i Convento Grande de San Francisco.