KLINISK FARMACOLOGI
Dolasetronmesylat och dess aktiva metabolit, hydrodolasetron (MDL 74 156), är selektiva serotonin 5-HT3-receptorantagonister som inte har visats ha aktivitet på andra kända serotoninreceptorer och med låg affinitet för dopaminreceptorer. Serotonin 5-HT3-receptorerna finns på vagusens nervterminaler i periferin och centralt i kemoreceptorernas utlösningszon i area postrema. Man tror att kemoterapeutiska medel ger upphov till illamående och kräkningar genom att frigöra serotonin från enterokromaffincellerna i tunntarmen, och att det frigjorda serotoninet sedan aktiverar 5-HT3-receptorer som är belägna på vagala efferenter för att initiera kräkreflexen.
Akuta, vanligen reversibla, EKG-förändringar (PR- och QTc-förlängning; QRS-förlängning), som orsakats av dolasetronmesylat, har observerats hos friska frivilliga och i kontrollerade kliniska prövningar. De aktiva metaboliterna av dolasetron kan blockera natriumkanaler, en egenskap som inte är relaterad till dess förmåga att blockera 5-HT3-receptorer. QTc-förlängningen beror främst på QRS-förlängning. Dolasetron verkar förlänga både depolariseringstiden och, i mindre utsträckning, repolariseringstiden. Storleken och frekvensen av EKG-förändringarna ökade med dosen (relaterat till högsta plasmakoncentrationer av hydrodolasetron men inte av modersubstansen). Dessa EKG-intervallförlängningar återgick vanligen till baslinjen inom 6 till 8 timmar, men hos vissa patienter fanns de kvar vid 24 timmars uppföljning. Administrering av dolasetronmesylat har liten eller ingen effekt på blodtrycket.
I friska frivilliga (N=64) gav dolasetronmesylat i enstaka intravenösa doser upp till 5 mg/kg ingen effekt på pupillstorlek eller meningsfulla förändringar i EEG-spårningar. Resultaten från neuropsykiatriska tester visade att dolasetronmesylat inte förändrade humöret eller koncentrationen. Flera dagliga doser av dolasetron har inte haft någon effekt på kolontransiten hos människor. Dolasetronmesylat har ingen effekt på plasmaprolaktinkoncentrationer.
Farmakokinetik hos människor
Intravenöst dolasetronmesylat elimineras snabbt (t½< 10 min) och metaboliseras helt och hållet till den mest kliniskt relevanta arten, hydrodolasetron.
Reduktionen av dolasetron till hydrodolasetron medieras av ett ubiquitärt enzym, karbonylreduktas. Cytokrom P-450 (CYP)IID6 är främst ansvarig för den efterföljande hydroxyleringen av hydrodolasetron och både CYPIIIA och flavinmonooxygenas är ansvariga för N-oxidationen av hydrodolasetron.
Hydrodolasetron utsöndras oförändrat i urinen (53,0 % av administrerad intravenös dos). Andra urinmetaboliter inkluderar hydroxylerade glukuronider och N-oxid.
Hydrodolasetron framträdde snabbt i plasma, med en maximal koncentration som inträffade cirka 0,6 timme efter avslutad intravenös behandling, och eliminerades med en genomsnittlig halveringstid på 7,3 timmar (%CV=24) och ett skenbart clearance på 9,4 ml/min/kg (%CV=28) hos 24 vuxna. Hydrodolasetron elimineras på flera olika vägar, inklusive renal utsöndring och efter metabolism, huvudsakligen glukuronidering, och hydroxylering. Hydrodolasetron uppvisar linjär farmakokinetik över det intravenösa dosintervallet från 50 till 200 mg och de är oberoende av infusionshastigheten. Doser lägre än 50 mg har inte studerats. Två tredjedelar av den administrerade dosen återfinns i urinen och en tredjedel i feces. Hydrodolasetron distribueras brett i kroppen med en genomsnittlig skenbar distributionsvolym på 5,8 L/kg (%CV=25, N=24) hos vuxna.
Sextio-nio till 77 % av hydrodolasetron är bundet till plasmaprotein. I en studie med 14C-märkt dolasetron var fördelningen av radioaktivitet till blodceller inte omfattande. Bindningen av hydrodolasetron till α1-syra glykoprotein är ungefär 50 %. Farmakokinetiken för hydrodolasetron är linjär och likartad hos män och kvinnor.
Farmakokinetiken för hydrodolasetron, i speciella och målinriktade patientpopulationer efter intravenös administrering av ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) , sammanfattas i tabell 1. Farmakokinetiken för hydrodolasetron är likartad hos vuxna (unga och äldre) friska frivilliga och hos vuxna cancerpatienter som får kemoterapeutiska medel. Den skenbara clearance av hydrodolasetron hos barn- och ungdomspatienter är 1,4 gånger till två gånger högre än hos vuxna. Den skenbara clearance av hydrodolasetron påverkas inte av åldern hos vuxna cancerpatienter. Efter intravenös administrering förblir det skenbara clearancevärdet för hydrodolasetron oförändrat vid gravt nedsatt leverfunktion och minskar med 47 % vid gravt nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter (se VIKTIGT, Geriatrisk användning) eller för patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.
I en farmakokinetisk studie på pediatriska cancerpatienter (åldrarna 3 till 11 år, N=25; åldrarna 12 till 17 år, N=21) som fick en engångsdos på 0,6, 1,2, 1,8 eller 2,4 mg/kg av ANZEMET Injektion intravenöst var de skenbara clearance-värdena högst och halveringstiderna lägst i den yngsta åldersgruppen. För åldersgrupperna 3-11 år och 12-17 år, som alla fick doser mellan 0,6 och 2,4 mg/kg, är det genomsnittliga skenbara clearancevärdet 2 respektive 1,3 gånger högre än för friska vuxna som fick samma dosintervall.
Trettiotvå pediatriska cancerpatienter i åldrarna 3 till 11 år (N=19) och 12 till 17 år (N=13) fick 0,6, 1,2 eller 1,8 mg/kg ANZEMET-injektion (dolasetronmesylatinjektion) utspädd med antingen äpple- eller äppeldruvjuice och administrerad oralt. I denna studie var de genomsnittliga skenbara clearances 3 gånger större i den yngre pediatriska gruppen och 1,8 gånger större i den äldre pediatriska gruppen än de som observerades hos friska vuxna frivilliga. Inom detta spektrum av pediatriska patienter var de maximala plasmakoncentrationerna 0,6 till 0,7 gånger högre än de som observerades hos friska vuxna som fick liknande doser.
I en farmakokinetisk studie på 18 pediatriska patienter (2 till 11 år) som genomgick kirurgi med allmän anestesi och som administrerades en enda 1.2 mg/kg intravenös dos av ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) var det genomsnittliga skenbara clearance högre (40 %) och den terminala halveringstiden kortare (36 %) för hydrodolasetron än hos friska vuxna som fick samma dos.
För 12 pediatriska patienter i åldrarna 2 till 12 år som fick 1,2 mg/kg ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) utspätt i äppel- eller äppeldruvjuice och administrerat oralt, var det genomsnittliga skenbara clearancevärdet 34 % större och halveringstiden 21 % kortare än hos friska vuxna som fick samma dos.
Tabell 1. Farmakokinetiska värden för plasmahydrodolasetron efter intravenös administrering av ANZEMET-injektion (dolasetronmesylatinjektion) *
| . Ålder (år) |
Dos | CLapp (mL/min/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/mL) |
|
| Unga friska frivilliga (N=24) | 19-40 | 100 mg | 9.4 (28%) | 7,3 (24%) | 320 (25%) |
| Äldre friska frivilliga (N=15) | 65-75 | 2,4 mg/kg | 8,3 (30%) | 6.9 (22%) | 620 (31%) |
| Cancerpatienter | |||||
| Vuxna (N=273) | 19-87 | 0,6-3.0 mg/kg | 10.2 (34%)† | 7.5 (43%)† | 505 (26%)‡ |
| Ungdomar (N=21) | 12-17 | 0.6-3,0 mg/kg | 12,5 (37%) | 5,5 (31%) | 562 (45%)§ |
| Barn (N=25) | 3-11 | 0,6-2.4 mg/kg | 19,2 (30 %) | 4,4 (24 %) | 505 (100 %)ll |
| Patienter som genomgår barnkirurgi (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13,1 (47%) | 4,8 (23%) | 255 (22%) |
| Patienter med gravt nedsatt njurfunktion (N=12) (kreatininclearance ≤ 10 ml/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33%) | 10.9 (30%) | 867 (31%) |
| Patienter med allvarlig Hepatisk nedsättning (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.6 (19 %) | 11,7 (22 %) | 396 (45 %) |
| CLapp: skenbart clearance t½: Halveringstid för terminal eliminering ( ): Variationskoefficient i % *: Medelvärden †: Resultat från populationskinetisk studie ‡: Resultat från cancerstudie hos vuxna (dos=1.8 mg/kg, N=8) §: resultat från ungdomar (dos=1,8 mg/kg, N=7) |||: resultat från barn (dos=1.8 mg/kg, N=5) |
|||||
Kliniska studier
Förebyggande av cancerkemoterapiinducerat illamående och kräkningar
ANZEMET injektion (dolasetronmesylatinjektion) administrerad intravenöst i en dos av 1.8 mg/kg gav liknande resultat när det gäller att förebygga illamående och kräkningar som de andra selektiva serotonin 5-HT3-receptorantagonister som studerades som aktiva komparatorer. Det var mer effektivt än metoklopramid. Effektiviteten baserades på fullständig svarsfrekvens (0 emetiska episoder och ingen räddningsmedicinering).
Cisplatinbaserad kemoterapi
En randomiserad, dubbelblind studie jämförde enstaka intravenösa doser av ANZEMET injektion med metoklopramid hos 226 (160 män och 66 kvinnor) vuxna cancerpatienter som fick ≥ 80 mg/m2 cisplatin. ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) i en dos av 1,8 mg/kg var signifikant effektivare än metoklopramid i
prevention av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar i denna studie (tabell 2).
Tabell 2. Förebyggande av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar från cisplatin-kemoterapi*
| ANZEMET-injektion (dolasetronmesylatinjektion) 1.8 mg/kg† |
Metoklopramid‡ | p-värde | |
| Antal patienter | 72 | 69 | |
| Respons Under 24 timmar | |||
| Fullständigt svar§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 |
| Illamående Scorell | 4 | 30 | 0,0400 |
| *: Dos ≥ 80 mg/m2 †: Administreras intravenöst ‡: 3 mg/kg intravenös bolus och 0,5 mg/kg/h intravenöst under 8 timmar. §: Inga emetiska episoder och ingen räddningsmedicinering. |||: Median 24-h-förändring från utgångsvärdet för illamående med hjälp av visuell analog skala (VAS): Score range 0=”ingen” till 100=”illamående så illa som det kan vara.” |
|||
En andra randomiserad, dubbelblind studie jämförde enstaka intravenösa doser av ANZEMET Injection (dolasetron mesylat injektion) med intravenöst ondansetron hos 609 (377 män och 232 kvinnor) vuxna cancerpatienter som fick ≥ 70 mg/m2 cisplatin. En intravenös engångsdos på 1,8 mg/kg av ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) visade sig vara likvärdig med en intravenös engångsdos på 32 mg ondansetron (tabell 3).
Tabell 3. Förebyggande av kemoterapiinducerat illamående och kräkningar vid cisplatin-kemoterapi*
| ANZEMET-injektion (dolasetronmesylatinjektion) 1.8 mg/kg† |
Ondansetron 32 mg‡ |
p-värde | |
| Antal patienter | 198 | 206 | |
| Svar inom 24 timmar | |||
| Fullständigt svar Svar§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Illamående Scell | 10 | 16 | NS |
| *: Dos ≥ 70 mg/m2 †: Administreras intravenöst ‡: Inkluderar 12 patienter som fick 3 doser 0,15 mg/kg ondansetron intravenöst. §: Inga emetiska episoder och ingen räddningsmedicinering. |||: Median 24-timmars förändring från utgångsvärdet för illamående med hjälp av visuell analog skala (VAS): Score range 0=”ingen” till 100=”illamående så illa som det kan vara.” |
|||
En annan randomiserad, dubbelblind studie jämförde enstaka intravenösa doser av ANZEMET med en enda intravenös dos av granisetron på 3 mg i.v. hos 474 (315 män och 159 kvinnor) patienter som fick ≥ 80 mg/m2 cisplatin-kemoterapi.
En enda intravenös 1,8-mg/kg-dos av ANZEMET gav liknande resultat som granisetron.
Cyklofosfamidbaserad kemoterapi
I en studie av ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) hos 309 patienter (96 män och 213 kvinnor) som fick måttligt emetogen kemoterapi, såsom cyklofosfamidbaserade regimer, gavs en enda intravenös 1.8 mg/kg dos av ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) var likvärdig med metoklopramid som administrerades som en 2 mg/kg intravenös bolus följt av 3 mg/kg intravenöst under 8 timmar. Fullständiga svarsfrekvenser var 63 % respektive 52 %, p=0,12.
Förebyggande av postoperativt illamående och kräkningar
ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) administrerad intravenöst i en dos på 12.5 mg cirka 15 minuter före upphörande av allmän balanserad anestesi (kortverkande barbiturat, lustgas, narkotiskt och smärtstillande medel samt skelettmuskelavslappnande medel) var signifikant effektivare än placebo för att förebygga postoperativt illamående och kräkningar. Ingen ökad effekt sågs med högre doser.
I en studie jämfördes enstaka intravenösa doser av ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) på 12,5, 25, 50 och 100 mg med placebo hos 635 kvinnliga kirurgiska patienter som genomgick laparoskopiska ingrepp. ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) i dosen 12,5 mg var statistiskt överlägsen placebo för fullständigt svar (inga kräkningar, ingen räddningsmedicinering) (p = 0,0003). Graden av fullständigt svar var 50 % respektive 31 %.
En annan studie jämförde enstaka intravenösa doser av ANZEMET Injection (dolasetronmesylatinjektion) på 12,5, 25, 50 och 100 mg med placebo hos 1030 (722 kvinnor och 308 män) kirurgiska patienter. Hos kvinnor var dosen 12,5 mg statistiskt överlägsen placebo för fullständigt svar. Den fullständiga svarsfrekvensen var 50 % respektive 40 %. Hos män fanns det dock ingen statistiskt signifikant skillnad i fullständigt svar mellan någon ANZEMET-dos och placebo.
Behandling av postoperativt illamående och/eller kräkningar
Två randomiserade, dubbelblinda studier jämförde enstaka intravenösa ANZEMET-injektionsdoser (dolasetronmesylatinjektion) på 12.5, 25, 50 och 100 mg med placebo hos 124 manliga och 833 kvinnliga patienter som hade genomgått kirurgi med balanserad allmän anestesi och som uppvisade tidigt postoperativt illamående eller kräkningar som krävde antiemetisk behandling.
I båda studierna var den intravenösa dosen av ANZEMET på 12,5 mg statistiskt överlägsen placebo när det gällde fullständigt svar (inga kräkningar, ingen medicinering för att komma undan). Ingen signifikant ökad effekt sågs med högre doser.