Graviditet, foster och nyfödda
Den aktiva placentala aromatiseringen av androgener skyddar fostret mot den viriliserande effekten av fetala androgener. Vid medfödd aromatasbrist kan överbelastningen av androgener orsaka tecken på maternell virilisering (akne, djup röst, klitorisförstoring) under graviditeten, och detta kan göra förlossningsläkare uppmärksamma på möjligheten av denna diagnos. Efter förlossningen försvinner dessa symtom vanligtvis gradvis (Shozu et al., 1991; Morishima et al., 1995; Mullis et al., 1997; Ludwig et al., 1998; Deladoëy et al., 1999; Herrmann et al, 2002; Belgorosky et al., 2003; Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Verma et al., 2012; Ludwikowski et al., 2013; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016; Zhu et al., 2016; Miedlich et al., 2016). Trots detta är detta fynd inte alltid närvarande, eftersom cirka 1 % av den normala placentala aromatasaktiviteten verkar vara tillräcklig för att förhindra virilisering av modern. Därför ledde CYP19A1-mutationer som behöll partiell aktivitet inte till mammans virilisering under graviditeten (Mullis et al., 1997; Grumbach och Auchus, 1999). Patientdata tyder på att östrogen-syntesen i blastocysten, fostret och placentan inte är nödvändig vare sig för normal embryonal och fetal utveckling och överlevnad eller för den gravida kvinnans fysiologi (Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995). Arbetets början har beskrivits som spontan (Shozu et al., 1991; Mullis et al., 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003) och de nyfödda föddes fullvärdigt med adekvat vikt i förhållande till gestationsåldern (Shozu et al., 1991; Conte et al., 1994; Morishima et al., 1995; Mullis et al, 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003; Bouchoucha et al., 2014; Zhu et al., 2016).
I det kvinnliga fostret är placental aromatisering av androgener särskilt viktig för att undvika en effekt av androgener på differentieringen av de yttre genitalierna. Hos ett nyfött barn med 46,XX tvetydiga genitalier bör aromatasbrist övervägas bland andra entiteter efter att diagnosen kongenital binjurehyperplasi (CAH) uteslutits på grund av dess höga incidens. Innan den definitiva diagnosen aromatasbrist ställdes antogs dessutom vissa patienter ha CAH och behandlades som sådana (Verma et al., 2012; Saraco et al., 2015).
I de flesta kvinnliga fall av aromatasbrist som beskrivits i litteraturen rapporterades tvetydiga genitalier, med olika grader av maskulinisering av de yttre genitalierna. Som förväntat var gonaderna i alla dessa fall icke-palpabla och differentieringen av de kvinnliga inre genitalierna påverkades inte. Mildare genitala manifestationer, såsom klitorishypertrofi eller partiell sammansmältning av labia, har beskrivits hos fyra kvinnor (Lin et al., 2007; Hauri-Hohl et al., 2011; Marino et al., 2015; Akçurin et al., 2016). Den diskordanta presentationen av mild androgenisering med den fullständiga avsaknaden av enzymaktivitet som Lin beskriver är svår att förklara och det är en fråga om spekulationer. Hauri-Hohl et al. (2011) beskrev en nyfödd med övergående mild hypertrofi av klitoris som hade en funktionsbortfallande missense-mutation i CYP19A1 i kombination med den först beskrivna varianten av placentapromotorn med en betydande minskning av funktionen. Denna fenotyp kan representera en placentaspecifik, prenatalt begränsad komponent av aromatasbrist som endast uppträder in utero.
Även om aromatasbrist manifesterar sig under fosterlivet hos båda könen förblir de yttre könsorganen hos 46,XY-nyfödda normala och det finns inga symtom på aromatasbrist under spädbarns- och barndomstiden hos de flesta pojkar (Deladoëy et al., 1999). Hos endast en pojke som rapporterades av Bouchoucha et al. (2014) beskrevs förekomsten av körtelhypospadias och bilateral kryptorkism med inguinala testiklar; kausaliteten mellan CYP19A1-mutationen och den genitala anomalin hos denna patient förblir dock svårfångad.
En endokrinologisk profil har beskrivits hos vissa kvinnliga fall med aromatasbrist under den första månaden av det postnatala livet. Låga östrogennivåer tillsammans med höga androgennivåer hittades i serum från navelsträngen och serumandrogennivåerna återgick snabbt till det normala efter förlossningen i vissa fall (Shozu et al., 1991; Deladoëy et al., 1999). Extremt höga LH- och FSH-nivåer i serum som resulterade i höga androgennivåer i serum rapporterades hos två nyfödda flickor med aromatasbrist (Belgorosky et al., 2003; Akçurin et al., 2016). Detta onormala serumgonadotropinmönster kan återspegla en central förändring i aktiviteten hos pulsgeneratorn för gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) och/eller en effekt på hypofysenivå, förmodligen inducerad av ökade androgener och aromatasbrist under foster- och neonatallivet. Bouchoucha et al. (2014) beskrev en kvinnlig nyfödd som vid födseln uppvisade förhöjda serumnivåer av testosteron och androstenedion som normaliserades därefter. Normala serumtestosteronnivåer rapporterades hos en drabbad flicka på 3 dagar (Conte et al., 1994). Det finns inga uppgifter om gonadotropinnivåer under den nyfödda perioden hos drabbade pojkar. Mycket höga serumfria testosteron- och androstendionnivåer vid 2 veckors postnatalt liv följt av en minskning till det normala intervallet under den första levnadsmånaden rapporterades hos endast en drabbad nyfödd pojke (Deladoëy et al., 1999). Vid 4 veckor efter födseln var östradiolnivåerna låga; androstenedionnivån minskade mot den normala nivån för ålder och kön, medan nivån av fritt testosteron redan hade sjunkit till inom det normala intervallet.